Амиодарон — лекарственное средство, обладающее преимущественно антиаритмическим действием.
История Русский физиолог Глеб фон Анреп во время работы в Каире впервые заметил кардиоактивные свойства молекулы-предшественника Амиодарона, келлина. Келлин – это растительный экстракт растения Khella или Ammi visnaga, распространенного в Северной Африке. Анреп заметил, что у одного из его техников после приема келлина исчезли симптомы стенокардии, хотя раньше средство использовали для лечения различных несердечных недугов. Это наблюдение привело к тому, что представители европейской фармацевтической промышленности начинают объединять усилия с целью изолировать активное соединение. Амиодарон был первоначально синтезирован в 1961 году в компании Лабаз, Бельгия, химиками Тондюром и Биномом, которые занимались разработкой препаратов на основе келлина.
Фармакологическое действие Антиаритмический препарат III класса (ингибитор реполяризации). Обладает также антиангинальным, коронародилатирующим, альфа- и бета-адреноблокирующим и гипотензивным действием. Антиангинальный эффект обусловлен коронарорасширяющим и антиадренергическим действием, уменьшением потребности миокарда в кислороде. Оказывает тормозящее влияние на альфа- и бета-адренорецепторы сердечно-сосудистой системы (без полной их блокады). Уменьшает чувствительность к гиперстимуляции симпатической нервной системы, тонус коронарных сосудов; увеличивает коронарный кровоток; урежает частоту сердечных сокращений; повышает энергетические резервы миокарда (за счёт увеличения содержания креатинсульфата, аденозина и гликогена). Снижает ОПСС и системное артериальное давление (при внутривенном введении). Антиаритмическое действие обусловлено влиянием на электрофизиологические процессы в миокарде; удлиняет потенциал действия кардиомиоцитов, увеличивая эффективный рефрактерный период предсердий, желудочков, AV узла, пучка Гиса и волокон Пуркинье, добавочных путей проведения возбуждения. Блокируя инактивированные «быстрые» натриевые каналы, оказывает эффекты, характерные для антиаритмических лекарственных средств I класса. Тормозит медленную (диастолическую) деполяризацию мембраны клеток синусового узла, вызывая брадикардию, угнетает AV проведение (эффект антиаритмиков IV класса). По своей структуре подобен тиреоидным гормонам. Содержание йода составляет около 37 % его молекулярной массы. Влияет на обмен тиреоидных гормонов, подавляет превращение Т4 в Т3 (блокада тироксин-5-дейодиназы) и блокирует захват этих гормонов кардиоцитами и гепатоцитами, что приводит к ослаблению стимулирующего влияния тиреоидных гормонов на миокард. Начало действия (даже при использовании «нагрузочных» доз) — от 2-3 дней до 2-3 мес, длительность действия варьирует от нескольких недель до месяцев (определяется в плазме на протяжении 9 месяцев после прекращения его приема).
Исследования также показали, что амиодарон может действовать как аллостерический модулятор м-холинорецепторов.
Фармакокинетика Абсорбция медленная и вариабельная — 30-50 %, биодоступность — 30-50 %. TCmax — 3-7 ч. Диапазон терапевтической плазменной концентрации — 1-2.5 мг/л (но при определении дозы необходимо иметь в виду и клиническую картину). Объём распределения — 60 л, что свидетельствует об интенсивном распределении в ткани. Обладает высокой жирорастворимостью, в высоких концентрациях находится в жировой ткани и органах с хорошим кровоснабжением (концентрация в жировой ткани, печени, почках, миокарде выше, чем в плазме соответственно в 300, 200, 50 и 34 раза). Особенности фармакокинетики амиодарона обусловливают необходимость применения препарата в высоких нагрузочных дозах. Проникает через гематоэнцефалический барьер и плаценту (10-50 %), секретируется с грудным молоком (25 % дозы, полученной матерью). Связь с белками плазмы — 95 % (62 % — с альбумином, 33,5 % — с бета-липопротеинами). Метаболизируется в печени. Основной метаболит — дезэтиламиодарон фармакологически активен и может усиливать антиаритмический эффект основного соединения. Возможно, метаболизируется также путём дейодирования (при дозе 300 мг выделяется примерно 9 мг элементарного йода). При продолжительном лечении концентрации йода могут достигать 60-80 % концентрации амиодарона. Является ингибитором изоферментов CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7 в печени. Учитывая способность к кумуляции и связанную с этим большую вариабельность фармакокинетических параметров, данные по T1/2 противоречивы. Выведение амиодарона после перорального приема осуществляется в 2 фазы: начальный период — 4-21 ч, во второй фазе T1/2 — 25-110 дней. После продолжительного перорального приема средний T1/2 — 40 дней (это имеет важное значение при выборе дозы, так как, возможно, необходим по крайней мере 1 месяц для стабилизации новой плазменной концентрации, в то время как полное выведение может продлиться более 4 мес). После внутривенного введения амиодарона выведение его имеет 2 фазы: начальный T1/2 — 8 мин, во 2 фазе — 4-10 дней. Конечный T1/2 дезэтиламиодарона — в среднем 61 день. Выводится с желчью (85-95 %), почками выводится менее 1 % принятой внутрь дозы (поэтому при нарушенной функции почек нет необходимости в изменении дозировки). Амиодарон и его метаболиты не подвергаются диализу.
Показания Лечение и профилактика пароксизмальных нарушений ритма: угрожающие жизни желудочковые аритмии (в том числе желудочковая тахикардия), профилактика фибрилляции желудочков (в том числе после кардиоверсии), суправентрикулярные аритмии (как правило, при неэффективности или невозможности др. терапии, особенно связанные с WPW-синдромом), в том числе пароксизм мерцания и трепетания предсердий; предсердная и желудочковая экстрасистолия; аритмии на фоне коронарной недостаточности или хронической сердечной недостаточности, парасистолия, желудочковые аритмии у больных с миокардитом Шагаса; стенокардия.
Противопоказания Гиперчувствительность (в том числе к йоду), СССУ, синусовая брадикардия, SA блокада, AV блокада II—III ст. (без использования кардиостимулятора), кардиогенный шок, гипокалиемия, коллапс, артериальная гипотензия, гипотиреоз, тиреотоксикоз, интерстициальные болезни легких, прием ингибиторов МАО, беременность, период лактации.
C осторожностью Хроническая сердечная недостаточность, печеночная недостаточность, бронхиальная астма, беременность, пожилой возраст (высокий риск развития тяжелой брадикардии), возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).
Режим дозирования Для купирования острых нарушений ритма вводят внутривенно из расчёта 5 мг/кг, у больных с хронической сердечной недостаточностью — 2.5 мг/кг. Кратковременные инфузии проводят в течение 10-20 мин в 40 мл 5 % раствора декстрозы; при необходимости — повторная инфузия через 24 ч. При длительных инфузиях — 0.6-1.2 г/сут в 0.5-1 л 5 % раствора декстрозы из расчёта 150 мг на 250 мл раствора (с другими лекарственными средствами в растворе несовместим). Внутрь (до еды) — 0.6-0.8 г в 2-3 приема, через 5-15 дней дозу уменьшают до 0.3-0.4 г/сут, затем переходят на поддерживающую терапию по 0.2-0.3 г/сут в 1-2 приема. Во избежание кумуляции принимают в течение 5 дней, затем делают перерыв на 2 дня. Возможен также прием на протяжении 3 нед в месяц с недельным перерывом. При стенокардии: внутрь, в начальной дозе 0.2 г 2-3 раза в сутки (во время или после еды, не разжевывая, с небольшим количеством жидкости), через 8-15 дней уменьшают до 0.2 г/сут. Для взрослых: средняя терапевтическая разовая доза — 0.2 г, средняя терапевтическая суточная доза — 0.4 г, максимальная разовая доза — 0.4 г, максимальная суточная доза — до 1.2 г. Детям: начальная суточная доза 8-10 мг/кг или 0.8 г на 1.72 м²/сут в течение 8-15 дней с последующим переходом на поддерживающую терапию — 2.5 мг/кг или 0.2 г на 1.72 м²/сут.
Побочные эффекты
Со стороны нервной системы Головная боль, слабость, головокружение, депрессия, ощущение усталости, парестезии, слуховые галлюцинации, при длительном применении — периферическая невропатия, тремор, нарушение памяти, сна, экстрапирамидные проявления, атаксия, неврит зрительного нерва, при парентеральном применении — внутричерепная гипертензия.
Со стороны органов чувств Увеит, отложение липофусцина в эпителии роговицы (если отложения значительные и частично заполняют зрачок — жалобы на светящиеся точки или пелену перед глазами при ярком свете), микроотслойка сетчатки.
Со стороны сердечно-сосудистой системы Синусовая брадикардия (рефрактерная к м-холиноблокаторам), AV блокада, при длительном применении — прогрессирование хронической сердечной недостаточности, тахикардия типа «пируэт», усиление существующей аритмии или её возникновение, при парентеральном применении — снижение артериального давления.
Со стороны обмена веществ Повышение уровня Т4 при нормальном или незначительно сниженном уровне Т3, гипотиреоз, тиреотоксикоз (требуется отмена препарата).
Со стороны дыхательной системы При длительном применении — кашель, одышка, интерстициальная пневмония или альвеолит, фиброз легких, плеврит, при парентеральном применении — бронхоспазм, апноэ (у больных с тяжелой дыхательной недостаточностью).
Со стороны пищеварительной системы Тошнота, рвота, снижение аппетита, притупление или потеря вкусовых ощущений, ощущение тяжести в эпигастрии, боль в животе, запоры, метеоризм, диарея, редко — повышение активности «печеночных» трансаминаз, при длительном применении — токсический гепатит, холестаз, желтуха, цирроз печени.
Лабораторные показатели При длительном применении — тромбоцитопения, гемолитическая и апластическая анемия.
Аллергические реакции Кожная сыпь, эксфолиативный дерматит.
Местные реакции При парентеральном применении — флебит.
Прочие Миопатия, эпидидимит, снижение потенции, алопеция, васкулит, фотосенсибилизация (гиперемия кожи, слабая пигментация открытых участков кожи), свинцово-синяя или голубоватая пигментация кожи, при парентеральном применении — жар, повышенное потоотделение.
Передозировка
Симптомы Брадикардия, AV блокада, снижение артериального давления.
Лечение Промывание желудка, назначение колестирамина; при брадикардии — бета-адреностимуляторов или установка кардиостимулятора; при тахикардии типа «пируэт» — внутривенное введение солей Mg2+, кардиостимуляция. Гемодиализ неэффективен.
Особые указания