Митохондриа́льные заболева́ния — группа наследственных заболеваний, связанных с дефектами в функционировании митохондрий, приводящими к нарушениям энергетических функций в клетках эукариот, в частности, человека. На 2021 год известно более 350 генов, приводящих к таким заболеваниям.

Общие сведения Митохондриальные заболевания обусловлены генетическими, структурными, биохимическими дефектами митохондрий, приводящими к нарушениям тканевого дыхания. Они передаются только по женской линии к детям обоих полов, так как сперматозоиды передают зиготе половину ядерного генома, а яйцеклетка поставляет и вторую половину генома, и митохондрии. Патологические нарушения клеточного энергетического обмена могут проявляться в виде дефектов различных звеньев в цикле Кребса, в дыхательной цепи, процессах бета-окисления и так далее.

Не все ферменты и другие регуляторы, необходимые для эффективного функционирования митохондрий, кодируются митохондриальной ДНК. Большая часть митохондриальных функций контролируется ядерной ДНК.

Можно выделить две группы митохондриальных заболеваний: Ярко выраженные наследственные синдромы, обусловленные мутациями генов, ответственных за митохондриальные белки (синдром Барта, синдром Кернса — Сейра, синдром Пирсона, синдром MELAS, синдром MERRF и другие). Вторичные митохондриальные заболевания, включающие нарушение клеточного энергообмена как важное звено формирования патогенеза (болезни соединительной ткани, синдром хронической усталости, гликогеноз, кардиомиопатия, мигрень, печёночная недостаточность, панцитопения, а также гипопаратиреоз, диабет, рахит и другие).

Наследование митохондриальных болезней Митохондрии наследуются иначе, чем ядерные гены. Ядерные гены в каждой соматической клетке обычно представлены двумя аллелями (за исключением большинства сцепленных с полом генов у гетерогаметного пола). Один аллель унаследован от отца, другой от матери. Однако митохондрии содержат собственную ДНК, причем в каждой митохондрии человека обычно содержится от 5 до 10 копий кольцевой молекулы ДНК (см. Гетероплазмия), и все митохондрии наследуются от матери. Когда митохондрия делится, копии ДНК случайным образом распределяются между её потомками. Если только одна из исходных молекул ДНК содержит мутацию, в результате случайного распределения такие мутантные молекулы могут накопиться в некоторых митохондриях. Митохондриальная болезнь начинает проявляться в тот момент, когда заметное число митохондрий во многих клетках данной ткани приобретают мутантные копии ДНК (пороговая экспрессия).

Мутации в митохондриальной ДНК происходят, по разным причинам, намного чаще, чем в ядерной. Это означает, что митохондриальные болезни достаточно часто проявляются из-за спонтанных вновь возникающих мутаций. Иногда темп мутирования увеличивается из-за мутаций в ядерных генах, кодирующих ферменты, которые контролируют репликацию ДНК митохондрий.

Дефекты и симптомы Эффекты митохондриальных заболеваний очень разнообразны. Из-за различного распределения дефектных митохондрий в разных органах мутация у одного человека может привести к заболеванию печени, а у другого — к заболеванию мозга. Величина проявления дефекта может быть большой или малой, и она может существенно изменяться, медленно нарастая во времени. Некоторые небольшие дефекты приводят лишь к неспособности пациента выдерживать физическую нагрузку, соответствующую его возрасту, и не сопровождаются серьёзными болезненными проявлениями. Другие дефекты могут быть более опасны, приводя к серьёзной патологии.

В общем случае митохондриальные заболевания проявляются сильнее при локализации дефектных митохондрий в мышцах, мозге, нервной ткани, поскольку эти органы требуют больше всего энергии для выполнения соответствующих функций.

Несмотря на то, что протекание митохондриальных заболеваний сильно отличаются у разных пациентов, на основании общих симптомов и конкретных мутаций, вызывающих болезнь, выделено несколько основных классов этих заболеваний.

Типы заболеваний Помимо относительно распространённой митохондриальной миопатии, встречаются: митохондриальный сахарный диабет, сопровождающийся глухотой (DAD, MIDD, синдром MELAS) — это сочетание, проявляющееся в раннем возрасте, может быть вызвано мутацией митохондриального гена MT-TL1, но сахарный диабет и глухота могут быть вызваны как митохондриальными заболеваниями, так и иными причинами; наследственная оптическая нейропатия Лебера (LHON), характеризующаяся потерей зрения в раннем пубертатном периоде; Синдром Вольфа — Паркинсона — Уайта Синдром WPW не относится к митохондриальным миопатиям; синдром Лея (Leigh) или подострая некротизирующая энцефаломиопатия : после начального нормального постнатального развития болезнь проявляется обычно в конце первого года жизни, иногда — во взрослом возрасте. Болезнь сопровождается быстрой потерей функций организма и характеризуется судорогами, нарушенным состоянием сознания, деменцией, остановкой дыхания; нейропатия, атаксия, retinitis pigmentos и птоз :en:Neuropathy, ataxia, retinitis pigmentosa, and ptosis (NARP): прогрессирующие симптомы нейропатии, атаксии, туннельное зрение и потеря зрения, птоз, деменция; митохондриальная нейрогастроинтенстинальная энцефалопатия :en:Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy (MNGIE): гастроинтестинальная псевдообструкция и кахексией, нейропатия, энцефалопатия с изменениями белого вещества головного мозга.

Диагностика Для постановки диагноза митохондриального заболевания важен комплексный генеалогический, клинический, биохимический, морфологический и генетический анализ.

Морфологическое исследование в первую очередь включает в себя феномен рваных, или шероховатых, красных волокон, — мозаично разбросанных скелетно-мышечных волокон с аномальными скоплениями митохондрий под сарколеммой и между миофибриллами. Митохондрии сильно увеличены в размерах, кристы дезорганизованы.

Эпидемиология Изначально мутации мтДНК считались крайне редкими, однако исследование 3000 здоровых новорожденных на 10 наиболее известных патогенных мутаций, проведённое в 2008 году, выявило таковые у одного человека из 200. «Горячей точкой» в мтДНК оказалась позиция 3243, здесь часто происходит замена A-G, изменяющая функционирование гена MT-TL1.

Предотвращение заболеваний при оплодотворении с помощью трёх ДНК Наследственные неизлечимые заболевания можно избежать по методу оплодотворения с помощью трёх ДНКДети, рожденные по методу трех ДНК: найден способ избежать наследования неизлечимых болезней.

Лечение В настоящее время лечение митохондриальных заболеваний находится в стадии разработки, но распространённым терапевтическим методом служит симптоматическая профилактика с помощью витаминов«When Cells Stop Working» dated November 5, 2006 // Time Magazine.. Также в качестве одного из методов применяются пируваты. В настоящее время наиболее успешным считается применение дихлорацетата для уменьшения лактоацидоза у больных MELFS.

Диетотерапия Диета составляется в зависимости от патогенеза. При нарушении транспорта и окисления жирных кислот рекомендуется частое и дробное питание со снижением калорийности пищи. При нарушении обмена пирувата для восполнения дефицита ацетил-КоА используется кетогенная диета. При дефиците и (или) снижении активности ферментов цикла Кребса применяется частое кормление. При дефиците дыхательной цепи окислительного фосфорилирования снижают количество углеводов.

Редокс-терапия Введение коэнзима Q10 или его аналога идебинона, сукцината, витамина К3, В1, В2, С, дихлорацетата, L-карнитина.

Антиоксидантная терапия Витамин Е, С, тиоловые препараты, спиронолактон.

Ингибиторы пор митохондриальной проницаемости Циклоспорин А и препараты, связывающиеся с бензодиазепиновыми рецепторами.

В настоящее время проводятся экспериментальные работы по изучению возможности экстракорпорального (in vitro) оплодотворения с использованием химерной яйцеклетки, ядро которой получено из яйцеклетки пациентки с митохондриальным заболеванием, а цитоплазму из другой яйцеклетки от женщины с нормально функционирующими митохондриями (замена ядра). В октябре 2016 года в Гвадалахаре (Мексика) родился первый ребёнок от трёх родителей. Операцию провели сотрудники одной из нью-йоркских клиник. В январе 2017 года СМИ сообщили о рождении ребёнка от трёх родителей на Украине. Подобные клинические эксперименты запрещены не только в странах ЕС, но и в России.

См. также Список наследственных заболеваний Гетероплазмия

Примечания

Ссылки

На русском языке Зозуля Ю. А., Черченко А. П. Митохондриальные заболевания центральной нервной системы: резюме , полный текст на украинском языке

На английском языке Mito Information на сайте :en:Muscular Dystrophy Association Genetics home reference — обзор на сайте NLM Overview на сайте Университет Вашингтона в Сент-Луисе

Категория:Полисистемные заболевания Категория:Метаболические заболевания Категория:Митохондрии