Биоаналог (; также называемый аналогичный биологический лекарственный препарат, биоаналогичный лекарственный препарат, биосимиляр или биоподобный лекарственный препарат) — биологический препарат, являющийся почти идентичной копией (версией) оригинального препарата и производимый другой компанией.Blanchard, A., Helene D'Iorio and Robert Ford. "What you need to know to succeed: Key trends in Canada's biotech industry " Insights, spring 2010. Биоаналоги — это официально одобренные версии оригинальных «инновационных» препаратов, их производство и выпуск на рынок возможны по истечении действия патента оригинального препарата.. Подтверждение эквивалентности биоаналога в рамках комплекса сравнительных исследований с оригинальным препаратом по показателям физико-химическим характеристикам, биологической активности, Фармакодинамике и фармакокинетике, иммуногенности, а также клинической безопасности и эффективности является обязательным для получения разрешения на вывод на рынок; биоаналог должен создаваться на основе профиля физико-химических и биологических свойств оригинальной молекулы.
В отличие от воспроизведенных лекарств, содержащих низкомолекулярные соединения, биопрепаратам обычно характерна высокая сложность молекулярного строения и высокая чувствительность к модификациям и изменениям процессов их производства. Несмотря на такую гетерогенность молекулярного строения действующего вещества, все биопрепараты, включая биоаналоги, должны обладать такими качеством и клиническими характеристиками, которые были бы стабильны на протяжении всего их жизненного цикла. Производители биоаналогов не имеют доступа к молекулярному клону оригинального разработчика и оригинальному банку клеток, к точным данным о процессе ферментации и очистки или к действующему лекарственному веществу, однако у них есть доступ к продаваемому инновационному продукту. По этой причине гораздо сложнее провести обратную инженерию (то есть создать всю цепочку производственных процессов, зная только характеристики конечного подукта) и достичь взаимозаменяемости между «воспроизведёнными» и инновационными биопрепаратами, нежели если бы они были лекарственными препаратами на основе полностью синтетических или полусинтетических лекарственных веществ. Именно поэтому было придумано слово «биоаналог» для разграничения между такими «воспроизведенными» биопрепаратами и низкомолекулярными генериками. Простая аналогия, часто используемая для объяснения разницы, состоит в сравнении вина и газировки. Объективно труднее признать «достаточную взаимозаменяемость» двух бутылок вина из двух винокурен в силу различий в штамме закваски, погодных условиях и годе сбора урожая, нежели признать «достаточную взаимозаменяемость» двух бутылок газировки с одинаковым ароматизатором, производимых на двух разных заводах, ибо они содержат одинаковый ароматизатор, свойства которого на обоих заводах идентичны.
Такие лекарственные ведомства, как Европейское агентство по лекарствам (EMA) Евросоюза, Администрация по продуктам питания и лекарствам (FDA) США и Департамент медицинских продуктов и продовольствия Здоровья Канады, разработали собственные указания, содержащие требования, предъявляемые к подтверждению аналогичности двух биологических препаратов с точки зрения безопасности и эффективности. В соответствии с этими указаниями, биологический препарат биоаналогичен референтному препарату, на основании данных, полученных по результатам (a) аналитических исследований, подтверждающих, что биологический препарат высоко аналогичен референтному препарату, невзирая не незначительные различия в клинически неактивных компонентах, (b) исследований на животных (включая оценку токсичности) и (c) клинического исследования или исследований (включая оценку иммуногенности и фармакокинетики или фармакодинамики). Комплекс данных должен быть достаточен для доказательства того, что отсутствуют клинически значимые различия между биологическим препаратом и референтным препаратом с точки зрения их безопасности, чистоты и активности при одном или более соответствующих показаниях, при которых разрешено применение референтного препарата, и для применения при которых планируется зарегистрировать биоаналогичный препарат.
Например, в случае такого лекарственного препарата, содержащего моноклональные антитела, как Ремзима, было выполнено обширное установление физико-химических и биологических характеристик разрабатываемого моноклонального антитела и его референтного препарата (Ремикейд), чтобы подтвердить высокую аналогичность их свойств. Высокая структурная аналогичность (вплоть до уровня совпадения по типу «отпечатков пальцев») позволяет надеяться, что функциональная активность воспроизводимого антитела будет такой же, как и у эталонного препарата. Вместе с тем, поскольку сегодняшний уровень знаний не позволяет полностью прогнозировать, какие различия в структурных характеристиках (а они всегда будут, поскольку даже оригинальный препарат от серии к серии незначительно отличается по своим структурным и функциональным характеристикам) будут приводить к клинически значимым различиям между двумя лекарственными препаратами, и проводится комплекс биологических испытаний, испытаний на животных и клинических исследований. Такие исследования в условиях in vitro («в пробирке») или in vivo (на живых животных или людях) направлены на оценку клинической значимости различий, выявленных по результатам обширных аналитических физико-химических испытаний. Важно при этом помнить, что клинические исследования биоаналогов не направлены на подтверждение эффективности и безопасности биоаналогичного лекарственного препарата при некотором заболевании. Основная цель таких исследований — подтвердить, что биоаналог столь же эффективен и безопасен, что и эталонный оригинальный биологический лекарственный препарат.
По этой причине разработка и одобрение биоаналогов происходят гораздо медленнее. Так, если сравнивать с воспроизведёнными лекарственными препаратами, с 2006 г., когда вступило в силу новое законодательство о биоаналогичности, в Европейском союзе лишь небольшому числу биоаналогов было выдано разрешение на продажу. По состоянию на май 2019 г. в ЕС одобрено 54 биоаналога. В США по состоянию на май 2019 г. одобрено 19 биоаналогов. При этом первое одобрение в США состоялось только 6 марта 2015 г., когда FDA выдала разрешение на биоаналогичный филграстим, получивший название филграстим-sndz (торговое название Zarxio), компании Сандоз.
Процессы одобрения Регуляторные органы Евросоюза создали специальную процедуру одобрения для выдачи разрешений на последующие версии ранее одобренных биопрепаратов, назвав их «аналогичные биологические лекарственные препараты» или биоаналоги. Процедура основана на скрупулезном подтверждении «сопоставимости» «аналогичного» препарата по отношению к существующему одобренному препарату. В Соединенных Штатах Администрация по продуктам питания и лекарствам (FDA) признала необходимость нового законодательства, чтобы получить возможность одобрять биоаналоги биопрепаратов, первоначально одобренных на основании Закона о службе здравоохранения. Состоялись дополнительные слушания в Конгрессе.Hearing: Assessing the Impact of a Safe and Equitable Biosimilar Policy in the United States. Subcommittee on Health Wednesday, May 2, 2007 17 марта 2009 г. Палата представителей внесла инициативу о принятии Закона о биоаналогах. См. веб-сайт Библиотеки Конгресса, поиск по «H.R. 1548» в 111-й сессии Конгресса. С 2004 г. FDA провела серию публичных заседаний, посвященных биоаналогам.
FDA получила полномочия одобрять биоаналоги (включая взаимозаменяемые биопрепараты, которыми допустимо заменять соответствующий референтный препарат) в рамках Закона о защите пациентов и доступной помощи, подписанного президентом США Бараком Обамой 23 марта 2010 г.
FDA ранее одобряла биологические препараты на основании их сопоставимости, например, в мае 2006 г. был одобрен Omnitrope, однако подобно эноксапарину натрия, это был референтный препарат Genotropin, изначально одобренный в качестве биологического лекарства на основании Федерального закона о продуктах питания, лекарствах и косметике.
6 марта 2015 г. Zarxio стал первым биоаналогом, одобренным FDA. Zarxio компании Сандоз является биоаналогом препарата Нейпоген (филграстим) компании Амджен, который, свою очередь, был первоначально зарегистрирован в 1991 г. Он стал первым препаратом, получившим разрешение на основании Закона о ценовой конкуренции и инновациях биопрепаратов от 2009 г. (Закона о ЦКИБ), принятого в составе Закона о доступном здравоохранении. Однако, как отмечает FDA, Zarxio был одобрен в качестве биоаналога, а не взаимозаменяемого препарата. При этом согласно Закону о ЦКИБ лишь биопрепарат, одобренный в качестве «взаимозаменяемого», может заменять референтный препарат без вмешательства медицинского работника, назначившего референтный препарат. FDA указало, что одобрение агентством Zarxio основано на доказательствах, включавших установление структурных и функциональных характеристик, животных данных, фармакокинетических и фармакодинамических данных на человеке, данных клинической иммуногенности и других данных о клинической безопасности и эффективности, подтвердивших биоаналогичность Zarxio Нейпогену.
Справочные сведения Клонирование генетического материала человека и разработка in vitro-биологических производственных систем открыли возможности для получения практически любого биологического вещества на основе рекомбинантной ДНК с целью последующей разработки лекарства. Технология моноклональных антител в комбинации с технологией рекомбинантной ДНК открыла дорогу для индивидуализированных и таргетных лекарств. Появляются генная и клеточная терапии в качестве еще более новых подходов.
Рекомбинантные терапевтические белки имеют сложное строение: состоят из длинной цепи аминокислот, модифицированных аминокислот, дериватизируемых углеводными остатками, свернутых с помощью сложных механизмов, приобретая тем самым комплексные структуры высоких порядков. Такие белки вырабатываются живыми клетками (бактериальными, дрожжевыми, животными, растительными или человеческими клеточными линиями либо клеточными линиями насекомых, а также трансгенными растениями или животными). Конечные характеристики лекарства, содержащего рекомбинантный терапевтический белок, во многом определяются процессом их получения: выбранным типом клеток, разработкой генетически модифицированной клетки для биосинтеза, созданием системы банков клеток из генетически модифицированного клона, наращиванием клеток из банка для получения клеток-продуцентов, процессом биосинтеза, осуществляемым клетками продуцентами, процессом очистки наработанного белка, формуляцией терапевтического белка в лекарство.