Программи́руемая кле́точная ги́бель, или программи́руемая кле́точная смерть, или запрограмми́рованная ги́бель кле́ток (ПКГ, ) — гибель клетки, которая происходит за счёт запрограммированных внутриклеточных процессов. Ко второму десятилетию XXI века насчитывается более десяти известных видов программируемой клеточной гибели. С 2005 года классификацией видов клеточной гибели занимается Комитет по номенклатуре видов клеточной гибели (). Программируемая клеточная гибель описана для всех крупных групп эукариот: животных, растений, грибов, слизевиков и даже одноклеточных организмов (например, дрожжей). ПКГ выполняет множество функций как на уровне клетки, так и на уровне целого организма: у животных она играет важнейшую роль в развитии, с её помощью элиминируются повреждённые клетки, у растений она задействована в образовании тканей, состоящих из мёртвых клеток, таких как ксилема. Программируемая клеточная гибель известна не только у эукариот: несколько видов программируемой гибели было описано у бактерий. Все виды программируемой клеточной гибели можно подразделить на внешние, которые запускаются сигналами извне клетки, и внутренние, вызванные нарушениями в функционировании клеток.
Классификация С точки зрения морфологии долгое время выделялось три основных вида программируемой клеточной смерти: Клеточная гибель I типа, или апоптоз. При этой форме клеточной гибели происходят сжатие цитоплазмы, конденсация хроматина, фрагментация ядра и так называемый клеточной мембраны, то есть отпочковывание от неё везикул. В конце концов всё содержимое клетки распадается на везикулы (апоптотические тельца), которые фагоцитируются соседними клетками и расщепляются в их лизосомах. Клеточная гибель II типа, или аутофагия. При аутофагии в цитоплазме разрушающейся клетки формируется множество вакуолей, которые затем фагоцитируются и разрушаются соседними клетками. Клеточная гибель III типа, или некроз. Некроз характеризуется полным отсутствием черт, присущих апоптозу и аутофагии. Остатки разрушившейся клетки запускают воспаление.
Позже была принята более сложная классификация видов программируемой клеточной гибели, которая построена не на морфологических деталях, а на генетических, биохимических, фармакологических и функциональных особенностях. Однако выделенные таким образом виды гибели далее делят на две группы по морфологии: в одну относят виды смерти, которые морфологически близки к апоптозу, а в другую — те, которые морфологически близки к некрозу. Таким образом, для каждого вида программируемой клеточной гибели присущ свой набор свойств, от полностью апоптотического до полностью некротического.
По состоянию на 2018 год выделяют следующие виды программируемой клеточной гибели: Зависимая от лизосом клеточная гибель (); Зависимая от аутофагии клеточная гибель (); (); Внутренний апоптоз (); Внешний апоптоз (); Некроз, зависимый от проницаемости митохондрий (MPT) (); Некроптоз (); Ферроптоз (); Пироптоз (); (); Энтоз (); NETоз ().
Зависимая от лизосом клеточная гибель Зависимая от лизосом клеточная гибель начинается с нарушений клеточного гомеостаза и пермеабилизации (изменения проницаемости) мембран лизосом. Она наблюдается при многих патофизиологических процессах: воспалении, перестройке тканей (например, перестройке ткани молочных желёз после лактации), старении, нейродегенеративных заболеваниях, сердечно-сосудистых заболеваниях и ответе на внутриклеточные патогены.
После пермеабилизации мембран лизосом содержимое последних выходит в цитозоль, где в том числе оказываются в результате протеолитические ферменты семейства катепсинов, которые разрушают содержимое клетки. Процессы, предшествующие пермеабилизации лизосомальных мембран и запускающие её, не вполне ясны. В некоторых условиях она происходит после пермеабизизации внешней митохондриальной мембраны в ходе внутреннего апоптоза. В других случаях пермеабилизация мембран лизосом происходит раньше мембран митохондрий при участии белка . Важную роль в запуске повышения проницаемости лизосомальных мембран играют активные формы кислорода.
Зависимая от аутофагии клеточная гибель
Зависимая от аутофагии клеточная гибель подразумевает активацию молекулярных механизмов аутофагии (всех или части), которые приводят к образованию аутофагосом — везикул с двойной мембраной. Аутофагия является важным процессом, составляющим часть клеточного ответа на стресс, поэтому её нарушения приводят к разнообразным дефектам развития и заболеваниям. У дрозофилы аутофагия задействована в обновлении выстилки средней кишки и деградации личиночных слюнных желёз. Зависимая от аутофагии клеточная гибель вносит свой вклад в патогенез ряда заболеваний и у человека. Например, при некоторых патологических состояниях по пути аутофагии погибают нейроны. Разновидность зависимой от аутофагии клеточной гибели, в которой задействована Na+/K+-АТФаза, известна как аутоз.
Иммуногенная клеточная гибель Иммунногенной клеточной гибелью называют те виды клеточной смерти, которые сопровождаются активацией адаптивного иммунного ответа, направленного против эндогенных (клеточных) или экзогенных (вирусных) антигенов, которые экспрессирует погибающая клетка. Иммунногенную клеточную гибель вызывают сравнительно немногие факторы: вирусные инфекции, некоторые противораковые препараты (например, антрациклины и ), некоторые виды радиотерапии, а также фотодинамическая терапия, основанная на гиперицине. Как правило, иммунный ответ запускают следующие ассоциированные с повреждениями молекулярные паттерны (), экспрессируемые умирающей клеткой: , АТФ, белок HMGB1, , нуклеиновые кислоты, происходящие от раковых клеток, и аннексин A1.
Внутренний апоптоз
Внутренний апоптоз запускают разнообразные изменения окружающей среды клетки: отсутствие факторов роста, повреждения ДНК, стресс эндоплазматического ретикулума (ЭПР), активные формы кислорода, нарушения репликации ДНК, дефекты митоза и нарушения функционирования микротрубочек. Клетки, погибающие путём апоптоза, сохраняют целостность плазматической мембраны и некоторую метаболическую активность. Они распадаются на везикулы — апоптотические тельца, которые фагоцитируются другими клетками. Критический этап внутреннего апоптоза — необратимая пермеабилизация внешних митохондриальных мембран, которая контролируется различными белками семейства . В результате в цитозоль выходят проапоптотические факторы, которые в обычное время находятся в . Важнейшим из них является белок дыхательной цепи цитохром c. В цитозоле он связывается с белком APAF1 и про-каспазой 9, формируя комплекс, известный как апоптосома. В ней каспаза 9 активируется, формируя димеры, которые сами себя разрезают и тем самым активируют, и начинает активировать другие каспазы, внося в них разрезы. Каспазы — это протеазы, которые разрушают все белки клетки и вызывают смерть клетки.
Внешний апоптоз
Внешний апоптоз запускается изменениями в клетки. Ключевую роль в запуске внешнего апоптоза играют два типа рецепторов клеточной мембраны: рецепторы смерти, которые активируются при связывании с лигандом, а также рецепторы, которые активируются, когда концентрация их лиганда опускается ниже некоторого значения. К числу рецепторов смерти относятся, например, рецептор Fas и ряд других рецепторов суперсемейства факторов некроза опухолей (). Когда рецептор смерти активируется, у его внутриклеточной части собирается особый многобелковый комплекс — DISC (от ). Он регулирует активацию и функционирование каспазы 8 (или, в некоторых случаях, каспазы 10). Вслед за ней активируются и остальные каспазы, которые разрушают клеточные белки и приводят к её гибели.
Некроз, зависимый от проницаемости митохондрий MPT-зависимый некроз начинается при особых изменениях внутриклеточных условий, таких как сильный окислительный стресс и значительное повышение концентрации ионов кальция в цитозоле. Сокращение MPT происходит от — нарушение проницаемости митохондрий, так как при этом виде клеточной гибели внутренняя митохондриальная мембрана становится проницаемой для малых молекул, что приводит к исчезновению электрохимического градиента на ней, осмотическому разрушению обеих митохондриальных мембран и в конечном счёте гибели клетки в виде некроза.
Некроптоз
Некроптоз вызывается различными изменениями во внутренней и внешней среде клетки, которые детектируются особыми рецепторами смерти (например, Fas), рецепторами распознавания патогенов (например, Toll-подобными рецепторами 3 и 4), а также белком , связывающимся с Z-ДНК. Морфологически смерть клетки происходит в форме некроза. Критически важную роль в запуске некроптоза играют протеинкиназы и , которые активируются рецепторами. Некроптоз не только связан с ответом организма на стресс, он обеспечивает гибель дефектных организмов до рождения и участвует в регуляции гомеостаза T-лимфоцитов во взрослом организме.
Параптоз
Параптоз представляет собой тип неапоптотической гибели клеток, который опосредован МАРК через активацию ИФР-1. Характеризуется внутриклеточным образованием вакуолей и набуханием митохондрий.
Ферроптоз
Ферроптозу, как правило, предшествует серьёзное повреждение клеточных липидов в результате образования активных форм кислорода и появления свободных ионов железа в клетке. Окисление липидов происходит именно из-за ионов железа, за что данный вид клеточной гибели и получил своё название. Морфологически ферроптоз — это некроз, при котором происходят серьёзные повреждения митохондрий: они сжимаются, в них исчезают кристы и разрушается внешняя мембрана. В ферроптозе не задействованы каспазы и белки, осуществляющие аутофагию. При этом виде клеточной гибели происходит окисление некоторых полиненасыщенных жирных кислот, например, арахидоновой кислоты, и образуются гидропероксиды липидов. Иногда окисление липидов может происходить под действием ферментов липоксигеназ и циклооксигеназ. Им противодействует глутатионпероксидаза 4 (GSH4). Ферроптозу также препятствуют ферростатин-1, липрокстатин-1, а также витамин E, кофермент Q10 и подобные соединения с антиоксидантной активностью, которые отвлекают на себя активные формы кислорода и не дают им взаимодействовать с липидами.
Пироптоз
Пироптоз активируется в ходе реакций врождённого иммунитета. При пироптозе происходит особая конденсация хроматина, отличающаяся от конденсации хроматина при апоптозе. Клетка разбухает, происходит пермеабилизация мембраны. В пироптозе ведущую роль играет провоспалительная каспаза 1, однако в некоторых случаях вместо неё выступают другие каспазы, например, каспаза 3. Пироптоз задействован в развитии многих патологических состояний, например, смертельного септического шока, вызванного бактериальными липополисахаридами. Именно бактериальные липополисахариды, попадающие в цитоплазму клеток организма-хозяина, вероятно, играют ведущую роль в запуске пироптоза.
Партанатоз Партанатоз — это форма программируемой клеточной гибели, характеризующаяся гиперактивацией поли(АДФ-рибоза)полимеразы 1 () — белка, участвующего в клеточном ответе на повреждение ДНК. Однако партанатоз может происходить не только при сильном повреждении ДНК путём алкилирования, но также при окислительном стрессе, гипоксии, гипогликемии или воспалении. Главную роль в гиперактивации PARP1, особенно в нейронах, играют активные формы азота, в том числе оксид азота NO. Гиперактивация PARP1 имеет цитотоксические эффекты, такие как истощение пула NAD+ и АТФ (что приводит к нарушению биоэнергетического и окислительно-восстановительного равновесия клетки), а также накопление полимеров поли(АДФ-рибозы) и поли(АДФ-рибоз)илированных белков в митохондриях (из-за чего теряется мембранный потенциал и пермеабилизуется внешняя митохондриальная мембрана).
Энтоз