Os inibidores de recaptação de serotonina-noradrenalina-dopamina (SNDRIs), também conhecidos como inibidores triplos de recaptação (TRI), são uma classe farmacológica composta por drogas que inibem a recaptação dos neurotransmissores monoamínicos: serotonina, noradrenalina e dopamina.
Seu mecanismo de ação inibe, ao mesmo tempo, a recaptação neuronal do transportador de serotonina (SERT), noradrenalina (NET) e o dopamina (DAT). A inibição da recaptação desses neurotransmissores aumenta suas concentrações extracelulares e, portanto, estimulam a neurotransmissão serotoninérgica, noradrenérgica e dopaminérgica.
Usos clínicos Depressão O transtorno depressivo maior (TDM) é uma das principais patologias que sustentam a necessidade de desenvolvimento dos SNDRIs. De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), em 2006 a depressão foi a principal causa de deficiências e a quarta maior responsável pela Carga Global de Morbidade (CGM). Estima-se que a depressão atinga a segunda posição no ranking de esperança de vida corrigida pela incapacidade por volta de 2020.
Farmacoterapia Os SNDRIs são utilizados quando outros fármacos não produzem os efeitos terapêuticos esperados, como em casos de depressão resistente a tratamento. Embora dois terços das pessoas respondam adequadamento ao tratamento com outros antidepressivos, um terço das pessoas responde ao placebo, e a taxa de recidiva (remissão incompleta_ devido aos sintomas de rebote são altas. Além da altaxa taxa de remissão pós-tratamento, os sintomas depressivos podem reaparecer mesmo ao decorrer das terapias de longo prazo (taquifilaxia). Além disso, os antidepressivos disponíveis atualmente provocam efeitos colaterais indesejáveis, de modo que a pesquisa médica busca compostos com menor potencial de efeitos adversos a fim de diminuir as recidivas ou desistências de tratamento.
Outros Alcoolismo Dependência de cocaína (por exemplo, indatralina) Obesidade (por exemplo, amitifadina e tesofensina) Transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) (NS-2359, EB-1020)http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00467428 Dor crônica (por exemplo, bicifadina) Doença de Parkinson
Lista de SNDRIs
Fármacos aprovados Mazindol, usado como anorexígeno Nefazodona, um antidepressivo Sibutramina, um anorexígeno que atua como um SNDRI fraco in vitro. No entanto, evidências limitadas sugerem que a sibutramina atua também como um pró-fármaco in vivo, produzindo metabólitos mais potentes. Venlafaxina, um antidepressivo classificado como inibidor de recaptação de serotonina e noradrenalina (ISRSN), às vezes é classificado como SNDRI, mas seu perfil de ligação proteica é extremamente desbalaceado, e sua inibição de dopamina é inexpressiva mesmo em altas doses.
SNDRIs fracos Cetamina - anestésico, dissociativo e droga de abuso Escetamina (Ketanest S) - anestésico; enantiômero S- da cetamina; ação SNDRI fraca, mas que pode potencializar seus efeitos e elevar o potencial de abuso Fenciclidina - anestésico, estimulante e dissociativo retirado do mercado Tripelenamina (Piribenzamina) - anti-histamínico; SNDRI fraco; às vezes abusado por esse motivo
Ensaios clínicos em andamento Amitifadina (DOV-21.947, EB-1010) (2003) AN788 (anteriormente NSD-788) - veja aqui para detalhes Ansofaxina (LY03005 / LPM570065) Centanafadina (EB-1020) - veja aqui os detalhes da proporção de 1 a 6 a 14 para NDS Dasotralina (SEP-225,289) Lu AA34893 - veja aqui (modulador SNDRI e 5-HT 2A, α 1 e 5-HT 6 ) Lu AA37096 - veja aqui (modulador SNDRI e 5-HT 6 ) NS-2360 - principal metabólito de tesofensina Tedatioxetina (Lu AA24530) - SNDRI e modulador 5-HT 2C, 5-HT 3, 5-HT 2A e α 1 Tesofensina (NS-2330) (2001)
Ensaios clínicos interrompidos Bicifadina (DOV-220.075) - interrompido em 1981 BMS-866.949 Brasofensina (NS-2214, BMS-204,756) (1995) Diclofensina (Ro 8-4650) (1982) DOV-216.303 (2004) EXP-561 (1965)PHENYLBICYCLO[Z.Z.Z]OCTANE-L-AMINES AND SALTS THEREOF. Liafensina (BMS-820.836) NS-2359 (GSK-372.475) RG-7166 (2009–2012)
Drogas projetadas 3-Metil-PCPy Nafirona (O-2482, naftilpirovalerona, NRG-1) (2006)
Compostos pesquisados (não testados em humanos) 3,3-Difenilciclobutanamina (1978) 3,4-Diclorotametralina (trans-(1R,4S)-sertralina ) (1980) D-161 (2008) Desmetilsertralina - metabólito ativo da sertralina; afinidade 76 nM para SERT, 420 nM para NET, 440 nM para DAT DMNPC (2000) DOV-102.677 (2006–2011) GSK1360707F (2010) Indatralina (1985) JNJ-7925476 (2008; apareceu pela primeira vez em 1987) JZ-IV-10 (2005) JZAD-IV-22 (2010) LR-5182 (1978) Metilnaftidato (HDMP-28) (2001) MI-4http://www.fasebj.org/content/28/1_Supplement/1144.1.short PRC200-SS (2008) SKF-83.959 (2013) TP1 (2011) Vários feniltropanos, como WF-23, dicloropano e RTI-55 NS9775
Extratos botânicos A farinha de coca contém cocaína, um alcaloide natural usado como droga de abuso Extrato de Ginkgo biloba (EGb761) Erva-de-são-joão - fitoterápico com efeitos antidepressivos, extratos que atuam como SNDRIs incluem: Hiperforina Adperforina Uliginosina B Extrato de orégano Rosmarinus officinalis (alecrim), apesar de não ser um SNDRI, é um modulador triplo de monoaminas Hederagenina