A história da aspirina (nome IUPAC: ácido acetilsalicílico) começou com sua síntese e produção em 1899. Antes disto o ácido salicílico foi usado medicinalmente desde a antiguidade. Medicamentos feitos a partir de salgueiro e outras plantas ricas em salicilato apareceram em tabletes de argila da antiga Suméria, bem como no Papiro Ebers do Antigo Egito.Diarmuid Jeffreys. Aspirin: The Remarkable Story of a Wonder Drug. Chemical Heritage Foundation, 2008. Hipócrates referiu-se ao uso de chá salicílico para reduzir febres por volta de 400 a.C., e faziam parte da farmacopeia da medicina ocidental na Antiguidade Clássica e na Idade Média. O extrato da casca de salgueiro tornou-se reconhecido por seus efeitos específicos na febre, dor e inflamação em meados do século XVIII. No século XIX os farmacêuticos estavam experimentando e prescrevendo uma variedade de produtos químicos relacionados à salicilina, o componente ativo do extrato de salgueiro.The History of Aspirin 24 de setembro de 2018.
Em 1853 o químico Charles Frédéric Gerhardt tratou cloreto de acetila com salicilato de sódio para produzir ácido acetilsalicílico pela primeira vez; na segunda metade do século XIX outros químicos acadêmicos estabeleceram a estrutura química do composto e criaram métodos mais eficientes de síntese. Em 1897 os cientistas da empresa de medicamentos e corantes Bayer começaram a investigar o ácido acetilsalicílico como um substituto menos irritante para os medicamentos comuns de salicilato e identificaram uma nova maneira de sintetizá-lo. Em 1899 a Bayer apelidou esse medicamento de aspirina e o estava vendendo em todo o mundo.Charles C. Mann and Mark L. Plummer. The Aspirin Wars: Money, Medicine, and 100 Years of Rampant Competition. New York: Alfred A. Knopf, 1991. A palavra aspirina foi o nome da marca Bayer, e não o nome genérico da droga; no entanto, os direitos da Bayer à marca foram perdidos ou vendidos em muitos países. A popularidade da aspirina cresceu durante a primeira metade do século XX, levando a uma concorrência acirrada com a proliferação de marcas e produtos de aspirina.
A popularidade da aspirina diminuiu após o desenvolvimento do acetaminofeno/paracetamol em 1956 e ibuprofeno em 1962. Nas décadas de 1960 e 1970 John Vane e outros descobriram o mecanismo básico dos efeitos da aspirina, enquanto ensaios clínicos e outros estudos das décadas de 1960 a 1980 estabeleceram a eficácia da aspirina como um agente anticoagulante que reduz o risco de doenças da coagulação. As vendas de aspirina reviveram consideravelmente nas últimas décadas do século XX e permanecem fortes no século XXI, com amplo uso como tratamento preventivo para ataques cardíacos e derrames.
História inicial dos salicilatos Medicamentos derivados de salgueiros e outras plantas ricas em salicilato fazem parte das farmacopeias pelo menos desde a antiga Suméria. O Papiro Ebers, um texto médico egípcio de ca. 1543 a.C., menciona o uso de salgueiro e murta (outra planta rica em salicilato) para tratar febre e dor.
As preparações de casca de salgueiro tornaram-se parte padrão da materia medica da medicina ocidental, começando pelo menos com o médico grego Hipócrates no século V a.C.; ele recomendou mastigar a casca do salgueiro para aliviar a dor ou a febre, e beber chá feito dela para aliviar a dor durante o parto. O enciclopedista romano Aulo Cornélio Celso, em seu De Medicina de ca. 30 d.C., sugeriu extrato de folha de salgueiro para tratar os quatro sinais de inflamação: vermelhidão, calor, inchaço e dor. Os tratamentos com salgueiro também apareceram em De Materia Medica de Dioscórides e na Naturalis Historia de Plínio, o Velho. Na época de Cláudio Galeno, a casca de salgueiro era comumente usada nos mundos romano e árabe, como uma pequena parte de uma grande e crescente farmacopeia botânica.
Séculos XVIII e XIX miniatura|Edward Stone descobriu que a casca do salgueiro-branco (Salix alba) poderia substituir a casca peruana (súber) no tratamento da febre. O principal ponto de virada para medicamentos com salicilato ocorreu em 1763, quando uma carta do capelão inglês Edmund Stone foi lida em uma reunião da Royal Society, descrevendo o poder dramático do extrato da casca de salgueiro para curar a febre - uma constelação mal definida de sintomas, incluindo febre intermitente, dor e fadiga, que se referiam principalmente à malária.Edmund Stone (1763) "An account of the success of the bark of the willow in the cure of the ague," Philosophical Transactions of the Royal Society of London, 53 : 195–200. Available on-line at: Royal Society Publishing. Inspirado pela doutrina das assinaturas para procurar um tratamento para as pessoas próximas às águas salobras que eram conhecidas por causá-la, Stone havia provado a casca de um salgueiro em 1758 e notou uma adstringência que lembrava a cura padrão - e cara - da febre da casca peruana (súber). Ele coletou, secou e pulverizou uma quantidade substancial de casca de salgueiro e, nos cinco anos seguintes, testou-a em várias pessoas doentes com febre. Em seu registro Stone relatou sucesso consistente, descrevendo os efeitos do extrato de salgueiro como idênticos aos da casca peruana, embora um pouco menos potente (De fato, o princípio ativo da casca peruana era a quinina, que atacava a causa infecciosa da malária, enquanto o ingrediente ativo do extrato de salgueiro, a salicina, aliviou os sintomas da malária mas não conseguiu curá-la.) O relatório de Stone foi publicado no Philosophical Transactions of the Royal Society e, no final do século XVIII o salgueiro estava ganhando popularidade como substituto barato da casca peruana.
No século XIX, quando a jovem disciplina da química orgânica começou a crescer na Europa, os cientistas tentaram isolar e purificar os componentes ativos de muitos medicamentos, incluindo a casca de salgueiro. Após tentativas mal sucedidas dos químicos italianos Brugnatelli e Fontana em 1826, Joseph Buchner obteve cristais de salicina relativamente puros em 1828;A. Buchner (1828) "Ueber das Rigatellische Fiebermittel und über eine in der Weidenrinde entdeckte alcaloidische Substanz" (On Rigatelli's antipyretic [i.e., anti-fever drug] and on an alkaloid substance discovered in willow bark), Repertorium für die Pharmacie, 29 : 405–420. no ano seguinte Henri Leroux desenvolveu outro procedimento para extrair rendimentos modestos de salicina.(Leroux, H.) (1830) "Mémoire relatif à l'analyse de l'écorce de saule et à la découverte d'un principe immédiat propre à remplacer le sulfate de quinine" (Memoir concerning the analysis of willow bark and the discovery of a substance immediately likely to replace quinine sulfate), Journal de chimie médicale, de pharmacie et de toxicologie, 6 : 340–342. Em 1834 o farmacêutico suíço Johann Samuel Friedrich Pagenstecher descobriu o que ele pensava ser uma nova substância redutora de dor, isolada do remédio comum da Filipendula ulmaria.F. Pagenstecher (1834) "Ueber das destillirte Wasser und Oel der Blüthen von Spiraea Ulmaria" (On the distilled water and oil of the blossoms of Spiraea ulmaria), Repertorium für die Pharmacie, 49 : 337–367. The author's full name is Johann Samuel Friedrich Pagenstecher (1783–1856). Em 1838 o químico italiano Raffaele Piria descobriu um método para obter uma forma de ácido mais potente do extrato de salgueiro, que ele chamou de ácido salicílico.Piria (1838) "Sur de neuveaux produits extraits de la salicine" (On new products extracted from salicine), Comptes rendus … 6 : 620–624. On page 622, Piria mentions "Hydrure de salicyle" (hydrogen salicylate, i.e., salicylic acid). O químico alemão que estava trabalhando para identificar o extrato de Spiraea, Carl Jacob Löwig, logo percebeu que era de fato o mesmo ácido salicílico que Piria havia encontrado. C. Löwig & S. Weidmann (1839) "Beiträge zur organischen Chemie" (Contributions to organic chemistry) Annalen der Physik und Chemie, 46 : 45–91. From page 82: "Bis jetzt ist nur eine organische Verbindung bekannt, welche mit der Spiräasäure verglichen werden kann; diese ist der Salicylwasserstoff von Piria (Compt. rend. VI, p. 620)." (Until now only one organic compound is known, which can be compared with Spiraea acid [i.e., salicylic acid]; this is the hydrogen salicylate of Piria (Compt. rend. VI, p. 620).) esquerda|miniatura|255x255px|Filipendula ulmaria. Chá feito de suas flores é um antigo remédio popular contra febre e dor.
Medicamentos com salicilato - incluindo salicina, ácido salicílico e salicilato de sódio - eram difíceis de extrair das plantas. Em 1860 Hermann Kolbe desenvolveu uma maneira de sintetizar o ácido salicílico. Durante o final dos anos 1800 o uso de salicilatos cresceu consideravelmente, e os médicos cada vez mais sabiam o que esperar desses medicamentos: redução da dor, febre e inflamação. No entanto, os efeitos colaterais desagradáveis, particularmente a irritação gástrica, limitaram sua utilidade, assim como o intensa amargor. Na década de 1880 a indústria química alemã, iniciada pelo lucrativo desenvolvimento de corantes de alcatrão de carvão, começou a investigar o potencial de novos medicamentos derivados de alcatrão. O ponto de virada foi o advento da antifebrina da Kalle & Company, a versão com marca do bem conhecido derivado de corante acetanilida - cujas propriedades redutoras de febre foram descobertas acidentalmente em 1886. O sucesso da antifebrina inspirou Carl Duisberg, chefe de pesquisa da pequena empresa de corantes Friedrich Bayer & Company, para iniciar uma busca sistemática por outros redutores químicos de febre. Os químicos da Bayer logo desenvolveram a fenacetina, seguida pelos sedativos sulfonal e trional.
Síntese do ácido acetilsalicílico Ao assumir o controle da administração geral da Bayer em 1890, Duisberg começou a expandir o programa de pesquisa de medicamentos da empresa. Ele organizou um grupo farmacêutico para a criação de novos medicamentos, liderado pelo ex-químico universitário Arthur Eichengrün, e um grupo de farmacologia para testar os medicamentos, liderado por Heinrich Dreser (a partir de 1897, após períodos sob Wilhelm Siebel e Hermann Hildebrandt). Em 1894 o jovem químico Felix Hoffmann se juntou ao grupo farmacêutico. Dreser, Eichengrün e Hoffmann seriam as figuras-chave no desenvolvimento do ácido acetilsalicílico como a droga aspirina (embora seus respectivos papéis tenham sido objeto de alguma disputa).
Em 1897 Hoffmann começou a trabalhar para encontrar um substituto menos irritante para o ácido salicílico. É geralmente aceito que ele se voltou para essa ideia porque seu pai estava sofrendo os efeitos colaterais de tomar salicilato de sódio para reumatismo.
Em 1853 Charles Frédéric Gerhardt publicou os primeiros métodos para preparar o ácido acetilsalicílico. Durante seu trabalho sobre a síntese e propriedades de vários ácidos anidridos ele misturou cloreto de acetila com um sal de sódio de ácido salicílico. Seguiu-se uma reação vigorosa, e o derretimento resultante solidificou rapidamente. and Como não existia nenhuma teoria estrutural na época, Gerhardt denominou o composto "salicylic-acetic anhydride". Quando Gerhardt tentou dissolver o sólido em uma solução diluída de carbonato de sódio ela imediatamente decompôs-se em sais de sódio de ácidos salicílico a ascético. Em 1859 o químico austríaco Hugo von Gilm obteve analiticamente ácido acetilsalicílico puro (que ele chamou acetylierte Salicylsäure, ácido salicílico acetilado) por uma reação de ácido salicílico e cloreto de acetila. Em 1869 Schröder, Prinzhorn e Kraut repetiram as sínteses de Gerhardt (de salicilato de sódio) e de Gilm (de ácido salicílico) e concluíram que ambas as reações resultavam no mesmo composto de ácido acetilsalicílico. (Prinzhorn é creditado nos artigos por conduzir os experimentos.) Eles foram os primeiros a atribuir a estrutura correta com o grupo acetílico conectado ao oxigênio fenólico.