PKC alfa

Proteína quinase C alfa (PKCα) é uma enzima que em humanos é codificada pelo gene PRKCA.

Função

A proteína quinase C (PKC) é uma família de que podem ser ativadas pelo cálcio e pelo segundo mensageiro diacilglicerol. Os membros da família PKC fosforilam uma ampla variedade de proteínas alvo e são conhecidos por estarem envolvidos em diversas vias de sinalização celular. Os membros da família PKC também servem como principais receptores para , uma classe de promotores tumorais. Cada membro da família PKC tem um perfil de expressão específico e acredita-se que desempenhe um papel distinto nas células. A proteína codificada por este gene é um dos membros da família PKC. Esta quinase tem sido relatada por desempenhar papéis em muitos processos celulares diferentes, como adesão celular, transformação celular, ponto de verificação do ciclo celular e controle do volume celular. Estudos de knockout em camundongos sugerem que esta quinase pode ser um regulador fundamental da contratilidade cardíaca e do manuseio de Ca2+ em miócitos.EntrezGene 5578

A proteína quinase C-alfa (PKC-α) é um membro específico da família das proteína quinases. Estas enzimas são caracterizadas pela sua capacidade de adicionar um grupo fosfato a outras proteínas, alterando assim a sua função. A PKC-α tem sido amplamente estudada nos tecidos de muitos organismos, incluindo drosophila, xenopus, vaca, cão, galinha, humano, macaco, camundongo, porco e coelho. Muitos estudos estão sendo conduzidos atualmente investigando a estrutura, função e regulação desta enzima. As investigações mais recentes sobre esta enzima incluem a sua regulação geral, função hepática e função cardíaca.

Regulação

A PKC-α é única no seu modo de regulação em comparação com outras quinases dentro desta família. Em geral, a família das proteína quinases é regulada por regulação alostérica, a ligação de uma molécula moduladora que efetua uma mudança conformacional na enzima e, assim, uma mudança na atividade da enzima. O modo primário de regulação da PKC-α, no entanto, envolve a sua interação com a membrana celular, não a interação direta com moléculas específicas. A membrana celular consiste em fosfolipídios. Em temperaturas mais quentes, os fosfolipídios existem em um estado mais fluido como resultado do aumento do movimento intramolecular. Quanto mais fluida a membrana celular, maior a atividade da PKC-α. Em temperaturas mais frias, os fosfolipídios são encontrados em um estado sólido com movimento restrito. À medida que os fosfolipídios se tornam estacionários, eles assumem uma orientação particular dentro da membrana. Fosfolipídios que se solidificam em uma orientação irregular ou angulada em relação à membrana podem reduzir a atividade da PKC-α.

A composição da membrana celular também pode afetar a função da PKC-α. A presença de íons de cálcio, íons de magnésio e diacilgliceróis (DAGs) são os mais importantes porque influenciam o domínio hidrofóbico da membrana. Variações nas concentrações destes três componentes constituem um comprimento maior ou menor do domínio hidrofóbico. Membranas com domínios hidrofóbicos longos resultam em diminuição da atividade porque é mais difícil para a PKC-α inserir-se na membrana. Em baixas concentrações, o domínio hidrofóbico é mais curto, permitindo que a PKC-α se insira prontamente na membrana e a sua atividade aumenta.thumb|center|336px|Exemplo de Regulador DAG, longas caudas de carbono-hidrogênio aumentam o domínio hidrofóbico da membrana celular e diminuem a atividade da PKC-α

Estrutura secundária

Utilizando técnicas de espectroscopia infravermelha, pesquisadores demonstraram que a estrutura secundária da PKC alfa consiste em cerca de 44% de folhas beta e quase 22% de hélices alfa a 20 °C. Após a adição de íons de cálcio, observou-se um ligeiro aumento nas folhas beta para 48%. Ligantes adicionais normalmente associados à PKC alfa, como PMA, ATP e fosfolipídios, não tiveram efeito na estrutura secundária.

A estrutura da PKC alfa foi melhor preservada durante a desnaturação da enzima a 75 °C na presença de íons de cálcio do que na sua ausência. Num estudo, a composição de folhas beta diminuiu apenas 13% com íons de cálcio presentes, em comparação com 19% quando ausentes.

Papel

Epitélio

Outro campo de pesquisa indicou que a PKC-α desempenha um papel vital no tecido epitelial, o tecido que cobre todas as superfícies externas e internas do corpo. Especificamente, a PKC-α está envolvida na alteração da função das junções de oclusão. As junções oclusivas existem no ponto de encontro entre duas células. Aqui, as junções de oclusão fundem-se para formar uma barreira impermeável não apenas a grandes moléculas, como proteínas, mas também a moléculas menores, como a água. Isso impede que moléculas estranhas entrem na célula e ajuda a regular o ambiente interno da célula. Células infectadas com certos tipos de câncer epitelial exibem atividade aumentada de PKC-α. Isso é resultado de uma mudança na forma da membrana celular, particularmente nas áreas onde existem junções de oclusão. Com maior atividade de PKC-α, essas junções perdem a sua capacidade de formar uma barreira estanque. Isso causa um aumento da permeabilidade das junções e, portanto, o movimento de moléculas para dentro das células. Em áreas intestinais, fatores de crescimento luminais são capazes de entrar na célula e aumentar a taxa de crescimento celular. Pensa-se que este seja um evento promocional que pode prolongar certos cânceres epiteliais.

Fígado

Grande parte da pesquisa sobre a PKC alfa referente ao seu papel no tecido hepático envolve os efeitos dos ácidos biliares no mecanismo de fosforilação da família de proteínas PKC. Pesquisas passadas afirmaram que o ácido biliar CDCA inibe a resposta saudável ao glucagon através de uma sequência relacionada à fosforilação. Em estudos relacionados testando ainda mais os efeitos do CDCA nos hepatócitos, mostrou-se que o CDCA induziu a translocação da PKC para a membrana plasmática. A PKC alfa foi favorecida neste processo sobre a PKC delta. As implicações desta descoberta são que poderia ocorrer uma interação aumentada entre o receptor de glucagon e a PKC alfa. Coração

A PKC alfa é uma das proteínas menos estudadas da família PKC porque não é altamente regulada na condição médica grave conhecida como isquemia miocárdica aguda, que resulta da falta de suprimento sanguíneo para o miocárdio (tecido muscular cardíaco). Pesquisas recentes sobre o papel da PKC alfa no tecido cardíaco indicaram que ela tem um papel importante na estimulação da hipertrofia. Isso foi demonstrado pela capacidade da hipertrofia mediada por agonistas ser interrompida apenas como resultado da inibição da PKC alfa em um experimento in situ. No entanto, em pesquisas adicionais in vivo usando camundongos, a superexpressão transgênica de PKC alfa não mostrou efeito no crescimento cardíaco, e a inibição de PKC alfa não mostrou efeito na resposta hipertrófica ao aumento da pressão cardíaca. Pelo contrário, pesquisas mostraram que remover a PKC alfa completamente melhorou a capacidade de contração do coração.

Em resumo, a pesquisa aponta na direção de que o papel da PKC alfa no tecido cardíaco tem mais impacto como regulador da contratilidade do que da hipertrofia. Em outro estudo, os peptídeos de ligação, RACK e outros derivados da PKC beta, foram expressos em corações de camundongos. O código genético para estas proteínas é semelhante ao de todas as isoformas da família PKC (alfa, beta e gama). Como tal, RACK e outras proteínas podem regular a expressão de todas as proteínas da família PKC. Neste estudo particular, no entanto, apenas a PKC alfa foi afetada. Novamente, a superexpressão causou diminuição do desempenho contrátil, enquanto a inibição observou aumento do desempenho.

Memória e TEPT

Os cientistas liderados pelo neurocientista Dominique de Quervain da Universidade de Basileia, na Suíça, usaram testes de memória e estudos de DNA para concluir que pessoas que carregavam uma assinatura de DNA particular em pelo menos uma cópia de um gene que codifica a proteína quinase C alfa tinham memória mais forte do que seus pares; e exames cerebrais de pessoas com a assinatura genética mostram maior ativação cerebral em partes do córtex pré-frontal em comparação com aqueles que não possuíam a característica genética. A equipe analisou refugiados ruandeses que sobreviveram ao genocídio de 1994 e descobriu que o risco de TEPT (Transtorno de Estresse Pós-Traumático) nos refugiados com forte assinatura de memória é o dobro do risco nos refugiados sem a assinatura genética.Resumo simplificado em: Sanders L (14 de maio de 2012). "Gene study links stronger memories, PTSD". ScienceNews.

Membrana celular

thumb|Esquema Típico de Reação da PKC alfa

A PKC-α mostra importante regulação da . A fosfolipase D está localizada na membrana plasmática e é responsável por hidrolisar a fosfatidilcolina em ácido fosfatídico e colina. Pesquisas indicaram que a fosfolipase D pode desempenhar papéis na carcinogênese ao alterar eventos celulares como invasão e migração. Mutações pontuais em resíduos particulares de fenilalanina mostraram inibir a capacidade da PKC-α de ativar a fosfolipase D. Pesquisas atuais estão sendo conduzidas investigando os efeitos inibitórios da PKC-α. Pesquisadores esperam aprender como explorar a capacidade da PKC-α de diminuir a atividade da fosfolipase D e usar essa função para criar medicamentos anticancerígenos.

Outro ramo inovador de pesquisa referente à PKC-α diz respeito ao seu papel no desenvolvimento de eritrócitos (glóbulos vermelhos). Atualmente, pesquisadores entendem que a PKC-α está correlacionada com a diferenciação de células progenitoras eritroides na medula óssea. Estas células indiferenciadas dão origem à massa de glóbulos vermelhos presentes no sangue. Futuros esforços de pesquisa buscam descobrir se é a ativação ou a inibição da PKC-α que afeta o desenvolvimento dos eritrócitos. Ao responder a esta pergunta, cientistas esperam obter insights sobre vários tipos de doenças hematológicas, como anemia aplásica e leucemia.

Patologia A ativação aumentada de PKCα está associada ao crescimento e invasão de cânceres. Altos níveis de PKCα estão ligados ao câncer cerebral maligno. Além disso, uma alta taxa de proliferação de células tumorais de glioma é o resultado da superexpressão da isoenzima PKCα.

Interações

A PKC alfa demonstrou interagir com: , , Receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), , e .

Referências

Leitura adicional

Categoria:Genes no cromossoma 17 Categoria:Genética humana Categoria:Enzimas