ABC-транспортер

мини|Липидна флипаза MsbA|алт= мини|Комплекс на молибдатниот транспортер AB2C2, во отворена состојба|алт= ABC-транспортери (англиски: ATP-binding cassette transporters — ATP-врзувачки касетни транспортери) — членови на натсемејство на транспортни системи, која е една од најголемите и веројатно едно од најстарите семејства со претставници во сите колена на живиот свет, од прокариоти па сѐ до човекот.

ABC-транспортерите често се изградени од повеќе подединици, од кои една или две се трансмембрански белковини и една или две се мембрански асоцирани ААА-ATPази. ATPазните подединици ја користат енергијата од врзувањето и хидролизата на ATP за да ја покренат транслокацијата на различни супстрати низ мембраната, без разлика дали е за внесување или изнесување на супстратот.

Повеќето, но не сите, системи за внесување имаат и екстрацитоплазматски рецептор кој го врзува супстратот. Некои хомологни ATPази учествуваат во процеси кои не се поврзани со транспорт, како што се на пример транслацијата на РНК и поправката на ДНК. ABC-транспортерите се класифицираат во ABC-натсемејството на белковини, врз основа на низата и организацијата на нивните ATP-врзувачки касетни (ABC) домени, иако нивните интегрални мембрански домени еволуирале независно едни од други неколкупати во еволуционата историја на животот, што ги прави да припаѓаат на различни белковински семејства. Интегралните мембрански белковини на ABC-извозниците (изнесувачите) еволуирале независно едни од други најмалку трипати во историјата на животот. Врз основа на нивните тридимензионални структури со висока резолуција, веројатно е дека интегралните мембрански белковини на ABC-увозниците (внесувачите) еволуирале независно едни од други најмалку трипати. ABC-увозниците во клетката внесуваат разни молекули, како што се: хранливи материи, биосинтетски претходници, витамини, метални јони; додека ABC-извозниците изнесуваат од клетката стероли, липиди, ксенобиотици и голем број на првични и вторични метаболити. Високото ниво на експресија на гените кои кодираат некои од овие извозници и кај прокариотските и кај еукариотските организми (вклучувајќи го и човекот) резултира со развој на отпорност кон многу лекови, како што се антибиотици и антиканцерогени лекови.

Досега се одликувани стотици ABC-транспортери и кај прокариотите и кај еукариотите. Бидејќи ABC-гените, кои кодираат за овие белковини, се од клучно значење за многу клеточни процеси, мутациите кои се јавуваат кај нив може да резултираат со тешки генетски заболувања. Кај човекот има 48 гени кои кодираат за ABC-транспортери. Мутациски промени на повеќето од нив може да резултираат со тешки заболувања како што се: цистична фиброза, адренолеукодистрофија, Штаргардтова болест, тумори отпорни на антиканцерогени лекови, сидеробластна анемија, атаксија, итн. ABC-транспортерите се исто така одговорни за отпорност кон повеќе лекови; на пример, кога се јавува многу висока експресија на ABC-гените во туморските клетки, тие стануваат отпорни на многу антиканцерогени лекови.

Функција ABC-транспортерите ја користат врзивната енергија и хидролиза на ATP за транспорт на различни супстрати низ клеточните мембрани. Тие можат да се поделат во три главни функционални категории. Кај прокариотите, увозниците посредуваат во внесувањето на хранливи материи (нутриенси) во клетката. Супстратите кои се внесуваат се: јони, аминокиселини, шеќери, пептиди и други главно хидрофилни молекули. Мембранскиот регион на ABC-транспортерот го штити хидрофилниот супстрат од мембранските липиди и на тој начин му овозможува непопречен пат низ мембраната. Еукариотските организми не поседуваат увозници, но тие поседуваат извозници, кои се присутни и кај прокариотите, а функционираат како пумпи кои исфрлаат токсични материи и лекови од клетката. Кај Грам-негативните бактерии, извозниците служат и за транспорт на липиди и некои полисахариди од цитоплазмата во периплазмата. Третата подгрупа на ABC белковини не играат улога на транспортери туку се вклучени во процесите на транслација и поправка на ДНК.

Функција кај прокариотите Бактериските ABC-транспортери се неопходни за одржување на вијабилноста на клетката, а кај патогените видови и за нивна вирулентност и патогеност. На пример, ABC-системите за внесување на железни јони кај бактериите се битни ефектори на вирулентност. Патогените бактерии користат сидерофори, како што е ентеробактинот, за да го врзат железото кое е во комплекс со високоафинитетни железо-врзувачки белковини или еритроцити. Сидерофорите се органски молекули кои го хелираат железото со многу висок афинитет. Нив ги излачува бактериската клетка во околината богата со железо, по што ги реапсорбира во облик на сидерофор-железен комплекс преку посебни ABC-транспортни системи. Кај бактеријата Agrobacterium tumefaciens, генот chvE-gguAB кодира увозници за гликоза и галактоза, кои исто така се поврзани со вирулентноста на овој вид. ABC-транспортерите се толку битни за опстанокот на клетката што тие функционираат како белковински системи кои се спротивставуваат на разни видови на непожелни промени и дисбаланси кои може да се случат во клетката. На пример, при смртоносно зголемување на осмотскиот притисок во клетката, се активираат осмосензорни ABC-транспортери кои посредуваат во внесувањето на растворливи супстанци. Покрај тоа што учествуваат во транспортот на материи, некои бактериски ABC-белковини можат да бидат вклучени и во регулација на неколку физиолошки процеси.

Бактериските експортни системи изнесуваат од клетката разни супстрати: градбени компоненти на клеточниот ѕид (липополисахариди, теихонски киселини), белковини инволвирани во бактериската патогенеза (пр. хемолиза, хем-врзувачка белковина и алкална протеаза), хидролитички ензими, белковини на S-слојот, токсини, антибиотици, бактериоцини, сидерофори, итн. Тие, исто така, играат значајни улоги и во некои биосинтетски патишта, вклучувајќи ја биосинтезата на вонклеточните полисахариди и биогенезата на цитохромите.

Функција кај еукариотите Иако повеќето еукариотски ABC-транспортери се извозници, некои не се директно вклучени во транспортот на супстратите. Кај трансмембранскиот регулатор на цистична фиброза (CFTR, од англ. cystic fibrosis transmembrane regulator), хидролизата на ATP е поврзана со отворањето и затворањето на јонските канали кои ги носи самата ABC-белковина.

ABC-транспортерите кај човекот се поврзани со повеќе болести кои настануваат како резултат на полиморфизми во ABC-гените, а ретко поради целосното губење на функцијата на една ABC-белковина. Вакви заболувања вклучуваат Менделови болести и комплексни генетски нарушувања, како што се: цистична фиброза, адренолеукодистрофија, Штаргардтова болест, Тангиерска болест, имунолошка дефициентност, прогресивно семејна интрахепатична холестаза, синдром на Дабин-Џонсон, Pseudoxanthoma elasticum, перзистентна хиперинсулинемична хипогликемија во детството поради фокална аденоматозна хиперплазија, X-поврзана сидеробластна анемија, макуларна дегенерација поврзана со возраст, семејна хипоапопротеинемија, Retinitis pigmentosum, корнеална дистрофија и други. ABCB (MDR/TAP)-семејството кај човекот е одговорно за отпорност кон повеќе лекови (MDR, од англ. multiple drug resistance). ABCB1 или MDR1 P-гликобелковината е вклучена и во други биолошки процеси, главно за транспорт на липидни молекули. Тој посредува во секреција на стероидниот хормон алдостерон, кого го излачуваат адреналните жлезди, а се покажало дека неговата инхибиција ја спречува миграцијата на дендритичните имуни клетки, веројатно како резултат на транспортот на тромбоцит-активирачкиот фактор. Познато е дека ABCB1 посредува во транспортот на кортизол и дексаметазон, но не и на прогестерон во ABCB1-трансфектираните клетки. MDR1 исто така може да транспортира холестерол, кратковерижни и долговерижни аналози на фосфатидилхолин (PC), фосфатидилетаноламин (PE), фосфатидилсерин (PS), сфингомиелин (SN) и гликозилцерамид (GlcCer). Мултиспецифичниот транспорт на разновидни ендогени липиди преку MDR1-транспортерот може да влијае на трансдвослојната дистрибуција на липидите, главно на липидните молекули кои се повеќе застапени во внатрешниот слој од мембраната, како што се PS и PE.

Во поново време, покажано е дека ABC-транспортерите се застапени во плацентата, каде веројатно играат заштитна улога, штитејќи го фетусот во развој од штетното дејство на ксенобиотици.

Структура мини|Структура на ABC импортер: BtuCD со врзувачка белковина ()|алт=|265x265пкс мини|Структура на ABC извозник: Sav1866 со врзан нуклеотид ()|алт=|263x263пкс

Заедничката одлика на сите ABC-транспортери е што тие се состојат од два посебни домена, трансмембрански домен (TMD) и нуклеотид-врзувачки домен (NBD). TMD е изграден од алфа-завојницаи кои се вградени во фосфолипидниот двослој на мембраната. Овој домен препознава мноштво на супстрати и подлежи на конформациски промени преку кои е овозможен транспорт на овие супстрати низ мембраната. Аминокиселинската низа и архитектурата на TMD е променлива, што ја одразува хемиската разновидност на супстратите кои биваат транссместени. NBD, или ATP-врзувачкиот касетен (ABC) домен, се наоѓа во цитоплазмата и, за разлика од TMD, има високо сочувана аминокиселинска низа. NBD го содржи активното место за врзување на молекула на ATP. Кај најголемиот број на извозници, N-терминалниот трансмембрански домен и C-терминалниот ABC домен се споени во еден полипептиден ланец, кој е организиран во редоследот TMD-NBD-TMD-NBD. увозниците, пак, имаат обратна организација, NBD-TMD-NBD-TMD, при што ABC доменот е N-терминален, а TMD е C-терминален.

Структурната архитектура на ABC-транспортерите се состои од минимум два TM домена и два NB домена. Можат да бидат искомбинирани четири поединечни полипептидни ланци (два TMD и два NBD) за формирање на целосен транспортер, како кај BtuCD импортерот на E. coli кој учествува во внесувањето на витамин Б12. Поголемиот број на извозници, како што е Sav1866 кај S. aureus, кој изнесува повеќе лекови, се изградени од хомодимери, кој се состои од два полутранспортери, односно мономери, составени од еден TMD споен со еден NBD. За да белковината биде функционална, најчесто е неопходно транспортерот да биде целосен. Одделни ABC-транспортери поседуваат додатни елементи кои придонесуваат во регулаторната функција на оваа класа на белковини. Така, увозниците поседуваат врзувачка белковина (BP, од англ. binding protein) со висок афинитет, кој специфично се врзува за супстратот во периплазмата, по што го испорачува на соодветниот ABC-транспортер. Извозниците, пак, немаат врзувачка белковина, но поседуваат внатреклеточен домен (ICD) кој се надоврзува на трансмембранските завојници и на ABC доменот. Се смета дека ICD е одговорен за комуникација помеѓу TMD и NBD.

Трансмембрански домен (TMD)