Фармакоепигенетика

Фармакоепигенетика ― поле во подем што ги проучува основните епигенетски шеми на обележување што доведуваат до варијации во одговорот на поединецот на медицински третман.

Заднина Поради генетска хетерогеност, фактори на животната средина и патофизиолошки причини, поединците кои покажуваат слично изразување на болеста може различно да реагираат на идентични третмани со лекови. Изборот на третмани врз основа на фактори како што се возраста, површината на телото, тежината, полот или фазата на болеста се покажа дека нецелосно го решава овој проблем, така што медицинските професионалци се префрлаат кон користење на геномските податоци на пациентот за да изберат соодветни третмани. Сега, зголемениот број докази покажуваат дека епигенетиката исто така игра важна улога во одредувањето на безбедноста и ефикасноста на третманот со лекови кај пациентите. Епигенетиката е мост што ги поврзува поединечните генетики и факторите на животната средина за да објасни некои аспекти на генското изразување. Поточно, факторите на околината имаат потенцијал да ги променат нечии епигенетски механизми со цел да влијаат на изразувањето на гените. На пример, пушењето цигари може да ја промени состојбата на метилација на ДНК на гените и со тоа изразување на гените преку различни механизми.

Епигенетските промени во гените предизвикани од фактори како што е околината може да резултираат со абнормално генско изразување и почеток на болести. Напредокот на болестите дополнително ги менува епигенетските обрасци на целиот геном. Додека епигенетските промени се претежно долготрајни, а во некои случаи трајни, сè уште постои потенцијал да биде променета епигенетската состојба на генот. Така, лекови се развиени за да целат кон аберантните епигенетски обрасци во клетките за да ја активираат или потиснат генското изразување на епигенетски изменетиот ген. Ова е познато како епигенетска терапија. Покрај тоа што се цели на лекови, епигенетските промени се користени и како дијагностички и прогностички показатели за да биде предвиден ризикот и напредокот на болеста, а тоа може да биде корисно за подобрување на медицината за едно лице.

Развојот на Проектот за човечкиот епигеном и напредокот во епигеномиката довело до растечко поле познато како фармакоепигенетика. Фармакоепигенетиката првично била развиена за да проучува како епигенетските модели на преносителите на лекови, ензимите кои го метаболизираат лекот и јадрените рецептори влијаат на одговорот на поединците на лекот. Сега, фармакоепигенетиката има дополнителен фокус: развој на терапевтски епилекови кои можат да направат промени во епигеномот со цел да ја намалат причината или симптомите на болеста кај поединецот. И покрај тоа што сè уште останува голем јаз помеѓу знаењето за епигенетските изменувања на механизмите на метаболизмот на лековите и клиничките примени, фармакоепигенетиката станала брзо растечко поле кое има потенцијал да игра важна улога во медицината за едно лице.

Со цел да бидат развиени ефективни епигенетски терапии, важно е да бидат разбрани основните епигенетски механизми и белковините кои се вклучени. Различни механизми и изменувања играат улога во епигенетското ремоделирање и сигнализација, вклучувајќи метилација на ДНК, хистонско изменување, ковалентни изменувања, транскрипти на РНК, микро РНК, информациска РНК, мала интерферациска и позиционирање на нуклеозомите. Особено, научниците опширно ги проучувале поврзувањата на метилација на ДНК, хистонски изменувања, регулаторна микро РНК со развојот на болести.

Метилацијата на ДНК е најшироко проучуваниот епигенетски механизам. Повеќето од нив се појавуваат на цитозинско-гванинските места. Метилтрансферазата на ДНК е регрутирана на местото и додава метил групи на цитозинот на цитозинско-гванинските динуклеотиди. Ова им овозможува на белковините кои се врзуваат со метил и цитозин-гванин да се врзат за метилираното место и да предизвикаат надолна регулација на гените. Хистонското изменување главно е постигнувано со изменување на N-терминалните опашки на хистоните. Механизмите вклучуваат ацетилација, метилација, фосфорилација, унбиквитинација итн. Тие влијаат на набивањето на структурата на хроматинот, на пристапноста на ДНК, а со тоа и на нивото на транскрипција на специфичните гени.

Дополнително, микро РНК е вид некодирачка РНК која е одговорна за менување на генското изразување со целење и обележување на транскриптите на информациска РНК за деградација. Бидејќи оваа постапка е послетранскрипционо изменување, таа не вклучува промени во секвенцата на ДНК. Изразувањето на микро РНК е регулирано и со други епигенетски механизми. Аберантното изразување на микро РНК го олеснува развојот на болеста, што ги прави добри цели за епигенетски терапии. Епигенетските белковини вклучени во регулирањето на генската транскрипција спаѓаат во три категории - пишувачи, бришачи и читачи. И пишувачите и бришачите имаат ензимска активност што им овозможува ковалентно да ги изменуваат ДНК-овите или хистонските белковини. Читачите имаат способност да препознаат и да се врзат за одредени места на хроматин за да ги променат епигенетските потписи.

Откако ќе бидат разбрани основните епигенетски механизми, станува возможно да бидат развиени нови начини за менување на епигенетските знаци како што се „епилекови“ или уредување на епигеномот, што е препишување на епигенетските обрасци со помош на вештачки сигнали за насочување на епигенетските протеини кон целните локуси. Понатаму, врз основа на уникатните епигенетски шеми на пациентите, медицинските професионалци можат попрецизно да доделат безбеден и ефективен третман вклучувајќи соодветни епигенетски лекови прилагодени на пациентот.

Одговор кон лекот и метаболизам Поединечните разлики во метаболизмот и одговорот на лекот може делумно да бидат објаснети со епигенетските промени. Епигенетските промени во гените кои ги кодираат целите на лекот, ензимите или преносните белковини кои влијаат на способноста на телото да прима, метаболизира, распределува и излачува супстанции што се туѓи за телото ( ксенобиотици) може да резултираат со промени во нивото на токсичност и одговорот на лекот. Еден од главните ефекти на изложеноста на лекот рано во животот е изменетото генско изразување во ADME во примањето, распределбата, метаболизмот и лачењето). Постојат докази дека овие гени се контролирани со метилација на ДНК, хистонска ацетилација и микро РНК-ки. Новото поле кое се појавува, тесно поврзано со фармакоепигенетиката, е токсикоепигенетиката која ги опфаќа токсиколошките епигенетски промени како резултат на изложеноста на различни соединенија (лекови, храна и животна средина). На ова поле, постои зголемен интерес за картирањето на промените во хистонските изменувања и нивните можни последици.

Треба да биде разбрано повеќе за овие механизми, но треба надеж дека тоа може да доведе до правилен избор и дозирање на лекот. Дополнително, отпорноста на лекот може да биде стекната преку епигенетски механизми. Ова е особено честа појава во хемотерапијата, каде што клетките кои развиваат отпорност на третман продолжуваат да се делат и преживуваат. Плановите за фармакоепигенетски третман може да се состојат од една класа на епилек или да комбинираат неколку во единствена терапија. Следниве се примери за тоа како одговорот на лекот или белковините поврзани со метаболизмот се регулирани со епигенетски механизми:

Cyp2e1, метилација на ДНК и хистонска ацетилација Промените поврзани со возраста на епигенетските изменувања на регулаторните региони на ензимот Cyp2e1 на глушецот се поврзани со метаболизмот посредуван од неговата кодирана белковина. Cyp2e1 со посредство на хидроксилација на неговиот испитувачки лек хлорзоксазон до неговиот метаболит, 6-хидроксихлорзоксазон, негативно корелирал со метилацијата на ДНК и позитивно со хистонската ацетилација во глувчешките микрозомски екстракти.

CXCR4 и метилација на ДНК CXCR4 е белковина која делува како сорецептор за влез на ХИВ. Таа е развиена како цел на лекови за противХИВна терапија. Студијата покажа дека неговото изразување е нерегулирано со абнормални модели на метилација кај некои видови рак. Така, ова може да влијае на ефикасноста и одговорот на лекот на противХИВната терапијата.

Метилација на CYP1A1 и хистонско изменување CYP1A1 е белковина која е добро позната по својата улога во соединенијата и метаболизмот на лековите. Студијата за рак на простата покажа дека регулаторниот регион на белковината е под контрола на хистонското изменување H3K4me3, што обично укажува на активна генско изразување во клетките кое не се ракородни. Оваа абнормална метилација обично предизвикува хистонско изменување и промени во структурата на хроматинот на месно ниво, со што влијае на генското изразување.

ABCG2 и микро РНК ABCG2 е белковина која е одговорен за отпорност на повеќе лекови во хемотерапијата за рак. Зголемено изразување на ABCG2 е пронајдена во различни клеточни линии на рак и туморски ткива отпорни на лекови. Една од изменувањата на микро РНК ја менува нејзината генско и белковинско изразување со дестабилизирање на нејзината информациска РНК.

Епигенетика и човечки болести

Епигенетика кај ракот

Додека има уште многу работа што треба да биде направена во врска со епигенетските изменувања на специфични видови рак во различни чекори во развојот на туморот, постои општо разбирање за епигенетските изменувања во гените кои водат до абнормално изразување и разни видови рак. Овие епигенетски биомаркери се разгледувани во клиничка употреба како алатка за откривање на болести, класификација на тумори и разбирање на одговорот на лекот на третмани како што се целните соединенија, традиционалните хемотераписки агенси и епигенетските лекови. Човечкиот рак претежно се одликува со хиперметилација на специфични промотори, што обично го спречува изразувањето на гените за поправка на ДНК и супресија на туморот, и губење на метилацијата на ДНК на општо ниво, што може да овозможи изразување на онкогени или да резултира со губење на втиснување. Хистонските изменувања играат важна улога во регулацијата на клеточните постапки, така што епигенетските промени што резултираат со променета структура може да доведат до абнормална транскрипција, поправка и репликација на ДНК. Подолу се дадени неколку примери, а потоа и преглед на начините на кои се насочени овие епигенетски изменувања.

Насочување на епигенетските изменувања кај ракот Епигенетските промени се многу присутни кај ракот, затоа е добар модел да се проценат различните начини на кои епигенетските лекови може да бидат користени за да бидат направени промени кои ја зголемуваат и намалуваат генското изразување.

Насочување на епигенетските мутации со добивка од функција Инхибиторите на метилтрансфераза на ДНК се бараат поради хиперметилацијата на гените за потиснувач на туморот и зголемените метилтрансферази на ДНК кои се забележани во клетките на ракот. Воведувањето на овие инхибитори може да резултира со намалена метилација на промоторот и изразување на претходно замолчени туморско потиснувачки гени. Азацитидин и децитабин, кои се вклучени во ДНК и ковалентно ги заробуваат метилтрансферазите, се одобрени од Службата за храна и лекови на Соединетите Држави, за третман на миелодиспластичен синдром (група на рак каде крвните клетки од коскената срцевина не созреваат правилно во здрави крвни зрнца) и во моментов се испитани за други видови рак како леукемија. Други видови лекови се развивани како ненуклеозидни аналози, кои можат ковалентно да се врзат за метилтрансферазите на ДНК.