自然リンパ球（Innate lymphoid cells, ILC) とは共通のリンパ系前駆細胞（CLP）に由来する自然免疫系細胞である。病原性の組織損傷に反応してシグナル分子を分泌し、自然免疫細胞と獲得免疫細胞の両方を制御している。ILCは主に組織内に存在する細胞で、リンパ系組織（免疫関連組織）と非リンパ系組織の両方に存在し、まれに末梢血にも存在する。特に粘膜表面に多く局在し、粘膜の免疫と恒常性の維持に重要な役割を果たしている。リンパ球系に属する自然免疫細胞であるが、抗体特異的な応答はせず、B細胞、およびT細胞受容体を持たない（RAG遺伝子がないため）。通常のリンパ系の形態を持たず、通常の骨髄系細胞や樹状細胞に見られる表現型マーカーを持つ。
ILCは、発生経路、表現型、産生されるシグナル分子の違いから、2013年には1、2、3の3つのグループに分けられていたが 、さらなる調査の結果、NK細胞、ILC1、ILC2、ILC3、LTi（Lymphoid tissue inducer、リンパ組織誘導細胞）細胞の5つのグループに分類されている。
この細胞群はさまざまな生理的機能を持っており、組織の恒常性維持、形態形成、炎症反応、代謝、修復、再生など、複数の生理機能に関与している。ILCの役割の多くはT細胞と類似しており、ILCは獲得免疫系のT細胞と同等の役割を持つ自然免疫系細胞であると考えられる。 ILCの調節不全は、アレルギー、気管支喘息、自己免疫疾患のような免疫疾患を引き起こす。
分類 ILCの分化は、サイトカイン、ノッチリガンド、概日リズムなど、周囲の微小環境因子の存在によってスイッチが入る転写因子の存在に応じて開始される。成熟するとILCはサイトカインを放出する。ILCの分類はこれらに基づき、異なるILCサブタイプの発生と機能に関連する転写因子とサイトカインの種類の違いに着目している。これらのうち、NK細胞、NH細胞、LTi細胞はそれぞれ、獲得免疫系のTh1細胞、Th2細胞、Th17細胞に対応したサイトカインを放出する。 +ILCの分類刺激因子刺激シグナル細胞種放出サイトカイン免疫学的機能腫瘍 細胞内微生物（ウイルス、細菌、寄生虫）IL-12 ,
IL-1β代替文=Graphic of an ILC1/NK cell|サムネイル|50x50ピクセルIFN-γ グランザイム,
パーフォリン1型免疫（マクロファージ活性化、細胞傷害性、酸素ラジカル）大きな細胞外分子（寄生虫、アレルゲン）IL-25 ,
TSLP代替文=Graphic of an ILC2 cell|サムネイル|50x50ピクセルIL-4, IL-5, , IL-13 AREG2型免疫（粘液産生、マクロファージ活性化、細胞外マトリックス・組織修復、血管拡張、体温調節）細胞外微生物（細菌、真菌）IL-1β IL-23代替文=Graphic of an ILC3 cell|サムネイル|50x50ピクセルIL-22, IL-17 GM-CSF, 3型免疫（食作用、抗菌ペプチド、上皮細胞生存）間葉系組織細胞（レチノイン酸、、）IL-1β IL-23,
IL-6代替文=Graphic of an LTi cell|サムネイル|50x50ピクセル, TNF, IL-17, IL-22二次リンパ組織形成
グループ1 グループ1に属するILCはNK細胞（ナチュラルキラー細胞）およびILC1であり、インターフェロンγ（IFN-γ）および腫瘍壊死因子（TNF）に代表される1型サイトカイン群を産生する。NK細胞系統とILC1系統は、発生経路の早い段階で分岐し、転写因子への依存性、細胞毒性、常駐マーカーの発現などの違いによって区別される。
NK細胞は、血流中を循環し、ウイルスに感染した細胞や腫瘍細胞を殺傷する細胞傷害性細胞である。ILC1は、細胞毒性を持たない、あるいは弱い細胞障害性を持つ組織内常在細胞で、ウイルスや特定の細菌の感染を防御する機能を持つ。
ILC1とNK細胞には共通の特徴と非共通の特徴がある。どちらの細胞もIFN-γを主なサイトカインとして産生し、そのために転写因子を必要とする。またどちらも、感染や損傷後の組織でサイトカインやIL-12が上昇した場合にもIFN-γを産生し、刺激を受けるとIFN-γと同時にTGFβ1を分泌する。これにより、腸の上皮や細胞外マトリックスのリモデリングが促進される。IL-18の共刺激でもIFN-γレベルが有意に上昇する。IFN-γの放出は、マクロファージやその他の単核食細胞を刺激し、細胞内感染を根絶するための抗菌作用を誘発する。また、両方の細胞タイプによって生成される酸素ラジカルも、感染症の根絶を助ける。ILC1とNK細胞は、その分子の発現に応じて、TNF-αを産生し、炎症反応にさらに貢献することもできる。
NK細胞とILC1では、転写因子への依存性に違いがある。どちらの細胞タイプも発生にT-betを使用するが、NK細胞はT-betを欠損した宿主にも存在する一方、ILC1はT-betの存在に完全に依存していることが判っている。逆に、NK細胞の発生は転写因子の存在に完全に依存しているが、ILC1はEomesの存在とは無関係に発生することができる。つまり、Eomesは一般的にNK細胞のマーカーとして使用することができ、成熟したNK細胞はT-bet+ Eomes+であり、ILC1はT-bet+ Eomes-であることを示唆している。
ILC1とNK細胞には共通の表現型マーカーが存在する。ILC1とNK細胞は、マウスの、ヒトとマウスのやなどのNK細胞受容体（NCR）などの表現型マーカーが共通している。一方で、ヒトのILC1にはが発現しているが、これは全てのNK細胞に存在する訳ではないなどの違いもある。さらに、ヒトのNK細胞のマーカーであるはILC1には発現していない。マウスでは、CD200RがNK細胞とILC1を区別することが示されている。特定の組織で、あるいは特定の感染症や炎症の後に、一部のNK/ILC1細胞にこれらの特徴的なマーカーが発現していないことから、ILC1とNK細胞の系統の関係はまだ曖昧である。これは組織特異的機能説を支持するものである。例えば、CD127はILC1の大部分で発現しているが、NK細胞の基本的特徴であるEomesを発現する能力も持っている唾液腺常在ILC1からは欠失している。
グランザイムやパーフォリンを産生することから、NK細胞は獲得免疫系である細胞傷害性CD8+T細胞に対応する自然免疫系の機能であると考えられているが、ILC1は細胞傷害活性を伴わずIFN-γを単独で産生することから、ヘルパーT細胞に対応する自然免疫系機能と考えられている。
グループ2 ILC2には、ナチュラルヘルパー細胞（NH細胞）、nuocytes、自然2型ヘルパー細胞（Ih2細胞）が含まれる。IL-25、TSLP、に反応して、グループ2に属するIL-4、IL-5、、IL-13、アンフィレグリンのような2型サイトカイン群を産生する。
ILC2は、組織に常駐し、寄生虫に対する2型サイトカイン応答に決定的な役割を果たす。また、アレルギー性の肺炎症への関与が示唆されている。ILC2は、皮膚、肺、肝臓、腸などの組織に多く存在する。ILC2は特徴的な表面マーカーおよびケモカイン受容体を発現しており、リンパ球の特定臓器への分配に関わる。ヒトでは、ILC2はCRTH2、、、、を発現している。マウスでは、ILC2はCD44を発現しているが、CD161は発現していない。ILC2の発生時、転写因子（、および) の活性化にIL-7が必要である。GATA3はILC2の発生と機能維持に必要とされる。ILC2は肺におけるTh2抗原への応答に必須であるが、全身性のTh2抗原応答には必要ではないGold, Matthew J; Antignano, Frann; et al.。
ILC2は、IL-33やIL-25に対する反応性に応じて、自然型ILC2（nILC2）と炎症型ILC2（iILC2）という亜集団に分類される。nILC2は、自然な免疫状態の組織でIL-33に反応するもので、iILC2はIL-25や寄生虫に反応するものである。nILC2は、とを高発現し、は低発現である。iILC2は、KLRG1を多く発現し、Thy1とST2は少ない。これらの亜集団に加えて、ILC210細胞と呼ばれる別の集団は、IL-10を産生する能力を特徴としている。
グループ3
グループ3に属するILC3はIL-17AまたはIL-22を産生する能力により特徴付けられる。ILC3はNK細胞マーカーを発現しているにもかかわらず、NK細胞とは大きく異なり、転写因子RORγtを必要とし、細胞傷害性因子を分泌せず、IFN-γやTNFを産生しない。
ILC3は細胞外の細菌や真菌に対する自然免疫反応に関与している。ILC3は、腸内細菌の恒常性とTh17細胞の応答の制御に重要な役割を果たしている。ヒト成人のILC3は、主に腸の粘膜固有層と扁桃腺に存在する他、脾臓、子宮内膜、、皮膚にも存在する。
ILC3は、その発生と機能が転写因子RORγtに依存しており、IL-1βやIL-23などの病原性シグナルに応答してRORγtを発現する。 IL-22はILC3が産生する主要なサイトカインであり、腸の恒常性維持に基本的な役割を果たしている。さらにILC3は、環境刺激に応じて、IL-17、IL-22、IFN-γ、GM-CSFなど、他のさまざまなサイトカインを産生する。
ILC3にはNCR-とNCR+の2つのサブセットがある。マウスのILC3のNCRNatural Cytotoxicity triggering ReceptorはNKp46であるのに対し、ヒトのILC3のNCRはNKp44である。 NKp44+ ILC3はIL-22の独占的供給源として扁桃腺や腸に非常に多く存在する。ILC3の中には、NKp30やCD56などの他のNK細胞マーカーを発現するものもある。NCR- ILC3は主にIL-17AとIL-17Fを産生し、特定の状況下ではIL-22も産生する。NCR- ILC3はT-betの発現量が増加するとNCR+に分化できる。
リンパ組織誘導細胞 リンパ組織誘導細胞（LTi細胞）はリンパ系の発生に必要な分子群を発現するILCの一群である。これらは、胚発生中のリンパ系の発生に必須であり、出生後もリンパ系の構造維持に必要である。さらに、T細胞の免疫記憶の維持にも関わっているWithers, David R; Fabrina M Gaspal, Emma C Mackley, Clare L Marriott, Ewan A Ross, Guillaume E Desanti, Natalie A Roberts, Andrea J White, Adriana Flores-Langarica, Fiona M McConnell, Graham Anderson, Peter J L Lane (2012-09-01).。
LTi細胞は、そのユニークな発生経路から別の系統と考えられているが、多くの類似した特徴を持つことから、ILC3グループの一部と考えられることが多い。ILC3と同様に、LTi細胞はRORγtに依存している。LTi細胞は、TNFファミリーの一員であるの作用により、リンパ組織の発達を促進し、二次リンパ節やパイエル板の形成に関与している。LTi細胞は、胚期と成体期の両方における免疫系の発達で重要な役割を果たしており、そのためLTi細胞は胚期の早い段階で臓器や組織に存在している。LTi細胞は、一次リンパ組織と二次リンパ組織の組織化、および成体のリンパ組織において、獲得免疫反応を制御し、二次リンパ組織の構造を維持するという極めて重要な役割を担っている。
その産生は、レチノイン酸、、、サイトカインIL-1β、IL-23、IL-6によって刺激される。c-Kit、、、、を発現するが、NCRは発現しない。の発現は、成体マウスおよびヒトにおけるLTi細胞のもう一つの優れたマーカーである。LTi細胞は、CD4+/-のいずれかになる。ILC3と同様に、LTi細胞は、活性化されるとほとんどが、IL-17A、IL-17F、IL-22を産生する。これは、、TNF、IL-17、IL-22によって媒介される。
LTi細胞は、胚の胸腺上皮細胞の発達を促すことで、リンホトキシンα4β7とRANKLのシグナルを介して（AIRE ）の発現を誘導する。 LTi細胞はまた、新しく形成されたリンパ節内で、CD4+T細胞にシグナルを送るTNFファミリーのOX40Lとを介して記憶CD4+T細胞の生存を可能にし、したがって記憶免疫応答を可能にする。この役割は、自己免疫を予防したり、ワクチン接種後の記憶反応を高めたりするために利用できる。
発生
（CLP）は与えられるシグナルに応じてT細胞、B細胞、そしてILCを含むさまざまな細胞に分化することができる。NK細胞を除き、すべてのILCは生存のためにIL-7シグナルが必要である。転写抑制因子であるはB細胞およびT細胞分化に拮抗し、ID2依存性前駆体へと分化させる。この前駆体はさらに系統特異的な転写因子により分化する。ILCの異なるグループは共通の前駆細胞を持つ。ILCは、（RAG）に依存せず、サイトカイン受容体とJAK3キナーゼ経路を介したサイトカインシグナルに依存して発生する。
発生初期 代替文= A flow diagram of the different development pathways for the 5 subsets of ILC cell, starting from the common lymphoid progenitor, including the different transcription factors they each require for development|サムネイル|400x400ピクセル|主にマウスの分化経路を元にしたILCの発生の模式図。 ILCは、CLPから派生した自然リンパ球共通前駆細胞（CILP）に由来する。CILPは、T細胞やB細胞を含む多くの異なるリンパ系細胞に分化する能力を持つ。CILPはその後、ナチュラルキラー前駆細胞（NKP）や、より最近報告されたヘルパー様自然リンパ球共通前駆細胞（CHILP）に分化することができる。CHILPは、その後、リンパ組織誘導前駆細胞（LTiP）や自然リンパ球共通前駆細胞（ILCP）に分化する。微小環境に存在する因子は、ノッチリガンド、サイトカイン、概日リズム、転写因子の発現などであり、CLPがどのILCサブタイプに分化するかを決定する。
自然リンパ球共通前駆細胞（ILCP） CLPからCILP、そしてILCへと成長する過程では、転写因子が、リンパ系細胞のT細胞やB細胞への分化を抑制する役割を担っている。ID2は、B細胞やT細胞の発生に重要な転写因子（E2A、E2-2、）の活性を低下させることで、その役割を果たしている。当初より、CLPがILCサブセットのいずれかに分化するためにはID2が必要であると考えられており、実際、CLPの発生過程でID2をノックアウトすると、ID2の存在に依存しないNK前駆細胞を除くすべてのILCサブセットの発生が阻害されることが明らかにされた。この事実により、ID2の存在に完全に依存し、主要なILCマーカーを発現する、他系統マーカー陰性（Lin-CD3CD4CD8CD19CD11bCD11cFcεR1NK1.1Gr1−）の細胞群（真の前駆細胞の要件）が同定され、その表現型は、Lin-ID2+IL7Ra+CD25-α4β7+であり、これは現在、ヘルパー様自然リンパ球共通前駆細胞CHILPとして知られている。これらの細胞は、ヘルパーT細胞の分化に類似していることから、「ヘルパー様」と名付けられた。
転写因子依存性 分化の各ステージは、さまざまな転写因子の発現に依存している。、TCF-1、ETS1、、、T-bet、Eomes、、RORα、Bcl11b、Gfi1、RORγt、AhRなどである。これらの転写因子が協調して発現することにより、リンパ球サブセットの分化に重要な標的遺伝子が活性化されたり、抑制されたりする。特に、サイトカインによって発現が制御されるNfil3は、転写因子Id2、RORγt、Eomes、を介してILCの分化を制御している。これにより、組織シグナルがILC系統への分化決定に重要な役割を果たしていることが証明された。
起源と移行 研究によると、ILCの主な発生場所は、胎児では肝臓、成人では骨髄であり、ここでCLP、NKP、CHILPが発見されている。その後、細胞は、細胞接着分子やケモカインによってコード化された指定の組織に到達するまで、血液中に出て循環する。しかし、ILCの成熟は、ナイーブヘルパーT細胞の成熟と同様に、一次リンパ組織の外で行われる可能性があることも明らかになっている。
NK前駆細胞やILC3前駆細胞はヒトの扁桃腺で発見されており、胎児のILCPはマウスの腸内でパイエル板に集積している。レチノイン酸は、神経細胞、樹状細胞、間質細胞など多くの細胞から産生されるが、ILC2よりもILC3の分化に有利であり、ILC3の完全な成熟に必要である。また、食物の異化後に産生されるリガンドを介して発現するAhRは、腸内ILC3の機能と発現の維持に必要である。
機能 ILCは、あらゆる臓器、特に粘膜表面で病原体に対する免疫反応を担っている。ILCは、免疫調節サイトカインを迅速に分泌する能力を持ち、自然免疫反応の鍵を握っているが、他の免疫細胞との相互作用によって獲得免疫反応の形成にも関与している。ILCが存在する組織の微小環境は、多様なILCプロファイルの発現を決定し、微調整することで、複数のエフェクター機能におけるILCの相互作用を促進する。
ILCが組織内の要所々々に配置され深く根付いていることで、恒常性が維持され、その結果、健全な組織機能を維持することができる。しかし、ILCはさまざまな粘膜部位で有害となる役割も果たしている。
ILCの機能はその組織内での局在部位と関連しているため、ILCの局在や移動に関与するシグナルを明らかにすることは、疾患の治療に向けた新たな道筋を見出す上で重要である。
寄生虫感染と組織修復 2型免疫、つまりILC2細胞の基本的な特性は、蠕虫のような消化不能の大型生物への対処である。腸内では、蠕虫の感染に反応して、上皮細胞がIL-25を大量に分泌し、ILC2細胞を活性化する。ILC2はIL-13を産生し、Notchシグナル伝達経路を介して、さらに上皮細胞の分化を促す。この指示により、蠕虫の寄生体やその他の大きな病原体を排出できるように組織が再構築される。
また、IL-13はT細胞を活性化し、寄生虫を追い出すためのさらなる生理的反応を誘発する。T細胞は杯細胞の粘液分泌を促し、平滑筋を収縮させ、肥満細胞や好酸球を呼び寄せるシグナルを分泌し、B細胞の増殖を促す。
感染すると、蠕虫の移動に伴い、組織の損傷が拡大する。ILC2は、上皮成長因子受容体に対するAREGなどのリガンドを産生し、組織修復のための上皮細胞の分化を促進することで、感染後の組織損傷を修復する重要な役割を担っている。これにより、上皮のバリア機能を高め、病原体の侵入を遅らせる機能が期待できる。 代替文=A flow chart with images of the group 1, 2, and 3 ILC cells, and their individual roles in tissue repair and regeneration.|中央|サムネイル|450x450ピクセル|ILCサブタイプの違いと、大型寄生虫感染による組織損傷後の修復・再生などへの関与。 複数の組織内微小環境において、ILCは間質細胞のような非造血性細胞との関係が深い。肺では、ILC2は間質細胞に特異的に局在し、間質細胞はIL-33やTSLPを放出し、ILC2の維持に寄与している。定常状態でも、蠕虫が腸から侵入し血液を介して肺に移動した後の感染への反応でも、ILC2の機能は維持される。
肺のILC2は、血液中の好酸球を呼び込めるように、血管の近くに位置している。また、病原体が溜まる可能性のある気道内にも位置している。これは、カルシトニン遺伝子関連ペプチドの放出を通じてILC2を活性化すると密接に接触していることを意味する。また、神経回路を介してILCの機能が制御されていることも確認されている。
加えて、ILC1とILC3は病原体の感染に反応して、酸素ラジカルや致死的なダメージを与える酵素を放出し、その結果宿主組織にダメージを与える。組織の修復反応は、ILC3とILC1が組織から微生物や破片を除去した後、2型免疫反応によって調整される。
腸粘膜 腸のILCは、食物、微生物、内因性代謝物に晒されている。ILCの小腸への帰還は、α4β7インテグリンと受容体であるCCR9によって行われる。ILC2は骨髄でCCR9を発現しているので直接腸に帰還できるが、ILC1やILC3にCCR9を発現させるにはレチノイン酸が必要である。
ILCは、腸内のバリアーの維持を促進し、さまざまな細菌やウイルスの感染から保護する。ILC3は、成人と胎児の両方の腸に最も多く存在するサブセットである。腸内のILCの分布は発生過程で変化し、消化管の各部位に不均等に分布している。このような腸内各部位への偏在は、それぞれ異なるシグナルカスケードに誘導される。ヒトでは、腸内ILCの約70%がNCR+Natural Cytotoxicity triggering Receptor、15%がNCR-である。 代替文=A diagram of the different ILC subsets, present in the intestinal mucosa, and how they all interact with one another, and different effector cells, in order to maintain intestinal homeostasis. Image include the cytokines involved in signalling between the different ILCs, and the intestinal epithelium.|サムネイル|450x450ピクセル|ILCは腸管粘膜で重要な役割を果たしており、関連するサイトカインやエフェクター細胞を介して腸管の恒常性を維持している。 ILC3は腸内細菌叢と直接相互作用し、微生物叢と宿主との間にネットワークを形成して恒常性を維持している。ILC3はIL-22を分泌し、上皮細胞を刺激して抗菌ペプチドを産生することで、腸内の複数の非有益な細菌のコロニー形成を制限する。IL-22の分泌は、マクロファージや樹状細胞によるIL-23やIL-1βの産生に起因して誘導され、粘膜層の治癒を促進する。例えば、IL-22は化学療法や放射線療法後の腸管損傷の修復を促進する。ILC3は、常在菌の内腔への封じ込めを制御し、粘膜固有食細胞への暴露を可能にし、T細胞の活性化に繋がる。ILC3は、MHCクラスII受容体を介して抗原を提示することができるが、共刺激分子を持たないため、T細胞アネルギー（不応答性）の役割を果たし、有益な常在菌に対する耐性を促進する。したがって、ILC3と腸内T細胞の関係は、恒常性を維持する上で非常に重要である。ILC3が存在しない場合、T細胞の活性化が制御できなくなる可能性があるからだ。さらに、ILC3によるIL-22の産生を微調整する役割を微生物が担っている。例えば、回腸の分節構造を持つ繊維様の形態の腸内細菌は、IL-22の産生を調整し、Th17細胞の分化を可能にする。
ILC3は腸管の恒常性を維持するためにと相互作用する。細菌に反応して、粘膜固有層のグリア細胞が神経栄養因子を分泌し、その神経栄養因子が神経制御受容体RETを介してILC3にIL-22を産生させるからである。また、樹状細胞は病原体によるストレス時にIL-23を産生し、ILC3を活性化してIL-22の産生を可能にする。IL-22が腸内の微生物を制御するメカニズムの一つは、上皮細胞のグリコシル化パターンを介したものであると考えられている。ILC3によるIL-22とリンホトキシンの発現は、2の発現を制御し、上皮細胞のを可能にし、腸内細菌の栄養源となる。
食事や微生物由来のAhRリガンドは、免疫細胞に認識され、腸内のILCの発達やNK細胞の機能を制御する。トリプトファン代謝物に応答して、AhRシグナルがIL-22の発現を維持し、腸の恒常性を維持する。樹状細胞が産生するレチノイン酸は、RORγtとIL-22をアップレギュレートすることで、ILC1とILC3の腸管帰還受容体の発現を促進し、ILC3の機能を高める。また、マクロファージとILC3sの間には、微生物のシグナル伝達に依存したRORγtによるGM-CSFの産生や、マクロファージによるIL-1βの産生を介した相互作用が存在する。食事性ビタミンAが不足すると、ILC3の数が異常に少なくなり、IL-22の産生が低下して感染症に罹りやすくなる。逆に、レチノイン酸はをダウンレギュレートすることでILC2の増殖を抑制し、ビタミンAを欠乏させるとILC2を介したマウスの蠕虫感染に対する抵抗性が高まることが示されている。したがって、ILC3は、微生物叢、腸上皮、神経グリア細胞、その他の免疫細胞の間で、腸の恒常性を維持するための相互作用のネットワークを形成している。
LTi細胞はパイエル板やリンパ濾胞に存在し、B細胞と相互作用してIgAの産生を促進し、宿主と局所微生物群との共生を促進する。ILC1とNK細胞はIFN-γを産生し、細胞内の病原体と闘う。C. dificileが感染すると、ILC1とILC3が協力して感染に対抗する。ILC2は、寄生虫感染時に組織の損傷から守るために、腸内で杯細胞の分化と粘液の産生を誘導する。
腫瘍微小環境 自然リンパ系細胞のさまざまなグループは、幾つかの方法で腫瘍形成に影響を与える。
ILC1は、最も重要な抗腫瘍能力を持つILCの集団であり、NK細胞は腫瘍細胞の表面の欠損したMHCクラスIを認識する能力を持っており、MHCクラスI上に外来抗原を提示している腫瘍細胞を認識して殺す細胞傷害性T細胞と補完的に作用する。NK細胞は細胞表面に、腫瘍細胞上に過剰に発現したストレス誘導リガンドに特異的なNK細胞活性化受容体を多数発現している。
ILC1は、サイトカインであるIFN-γとTNF-αを産生することで腫瘍微小環境に影響を与える。IFN-γとTNF-αは、免疫反応の初期に、M1マクロファージ、樹状細胞、細胞傷害性T細胞などの他の免疫細胞を極性化組織微小環境の変化に応じて細胞の性質が可逆的に変化すること。させ、炎症環境を作り出す。上手くいけば、これらの細胞が集まって来て、腫瘍化した細胞を殺すことができる。しかし場合によっては、IFN-γやTNF-αがなどの免疫抑制性の免疫細胞や抗炎症性サイトカインを誘導し、腫瘍細胞が逃避できるような免疫環境を作ることもあるHeeren, A. Marijne, et al. "High and interrelated rates of PD-L1+ CD14+ antigen-presenting cells and regulatory T cells mark the microenvironment of metastatic lymph nodes from patients with cervical cancer." Cancer immunology research (2014): canimm-0149.。
腫瘍監視におけるILC2とILC3の役割は、これらの細胞が存在する組織の微小環境に依存している。