N-of-1試験

N-of-1試験 (N=1試験) とは、単一の患者を対象として複数回のクロスオーバー法で実施される臨床試験である。

1 人の患者に対して試験介入と対照介入を行う順序を無作為割付によって決定する場合、これを N-of-1ランダム化比較試験と呼ぶ。N-of-1試験のなかにはランダム化とを取り入れるものもあるが、試験介入と対照介入の順序を研究者があらかじめ固定することもある。

このデザインによって、臨床家はを新たに設計するという作業を経ずとも実証的な知見を得ることができる。とくに盲検化とウォッシュアウト期間を組み合わせた場合、因果関係の確認に有効である。N-of-1試験は、当該試験に参加した患者本人の治療判断に直接活用される場合、個々の患者の治療反応性に関するエビデンスとなり、個別化医療の理念を実現する手段となりうる。

デザイン N-of-1試験はさまざまな形でデザインしうる。たとえば「単一患者オープン試験」(Single-Patient Open Trials, SPOTs)は、形式的(説明的)な N-of-1試験と、日常臨床で行われる試行錯誤的アプローチとの中間に位置するもので、少なくとも 1 回のクロスオーバー期間とその間にウォッシュアウト期間を置くことを特徴とする。最もよく用いられる手法のひとつが「ABA 中止デザイン (ABA withdrawal design)」である。これは、治療を導入する前(ベースライン)に患者の問題を測定し、治療中に再度測定し、治療終了後にもう一度測定するというものである。治療中に問題が消失すれば、当該治療が有効であったと結論しうる。一方、N=1 試験は AB 型のとしても実施できる。こうした準実験的な N-of-1 試験は、介入の期待効果が交絡因子の効果量を上回るような重症かつ稀少な疾患に対する治療を検証する場合に有効である。別のバリエーションとして、異なる時点を相互に比較する非同時実験デザイン(non-concurrent experimental design)もある。標準的な治療選択法であるも N-of-1 のデザインとされうる。ただしこの実験デザインも因果性の問題を抱えており、の枠組みでは統計的有意性を解釈できない場合がある。そのため、臨床的有意性やベイズ法などの代替的な手法を併せて検討するべきである。

このフレームワークは、後続のより大規模な臨床試験を導くための概念実証 (proof of concept) ないし仮説生成プロセスと位置づけられることが多い。

N-of-1試験のバリエーション一覧デザイン因果性用途A-B準実験的研究多くの場合、唯一実施可能な方法A-A1-A実験的研究プラセボを用いるデザイン。Aは薬剤なし、A1はプラセボA-B-A実験的研究後続のAで中止を設けるデザイン。B期の効果を確認できるA-B-A-B実験的研究中止期間Aを挟むデザイン。B期の効果を確認できるA-B-A-B-A-B実験的研究中止期間Aを二度挟むデザイン。B期の効果を確認できるA-B1-B2-B3-Bn-A実験的研究異なるバージョンのB期の効果を確認できる「準実験的研究」は因果関係を確定的には示せないことを意味し、「実験的研究」は因果関係を確定的に示しうることを意味する。中央|サムネイル|389x389ピクセル|A-A1-A 型 N-of-1 試験の合成データ例。1〜30 日目、61〜90 日目、121〜150 日目に被験者は高血圧治療薬を服用し、それ以外の期間はプラセボを服用している。正常な収縮期血圧は 120 mmHg をやや下回る程度である。

適用例 N-of-1試験は通常、慢性疾患を対象とする治療への個別の反応性を評価するために用いられる。このデザインは、変形性関節症、慢性神経障害性疼痛、注意欠如・多動症など多様な疾患を持つ患者の最適な治療を決定するために有効に活用されてきた。

N-of-1 デザインは観察的にも実施可能であり、健康関連行動や症状の個人内変動を縦断的に記述することもできる。N-of-1 観察研究のデータには複雑な統計解析が必要となるが、初学者向けに 10 ステップの簡易な手順も紹介されている。また、N-of-1 観察研究を後続の N-of-1 試験設計に活かすため、の的手法を応用する研究も進んでいる。

N-of-1試験は増加傾向にあるが、近年のシステマティックレビューによれば、これらの研究における統計解析は、研究のあらゆる段階でより方法論的・統計的厳密性を高める余地があるとされる。

自己定量化(Quantified Self) (Quantified Self) という文化的潮流の高まりとともに、N=1 試験に類する個人実験が急増しており、その詳細な報告も増えている。この傾向の背景には、データの収集と解析がますます容易になったこと、そして個人がそうしたデータを手軽に発信できるようになったことがある。

著名な提唱者かつ実践者として (Seth Roberts) が知られている。彼は自身のブログで自己実験の知見を公表し、後にこれらの自己実験から導いた結論をもとに『』を出版した。

国際的なネットワーク「N-of-1試験および単一症例デザインのための国際協同ネットワーク」(International Collaborative Network for N-of-1 Trials and Single-Case Designs, ICN)は、これらの方法論に関心を持つ臨床家・研究者・一般生活者のための国際ネットワークである。ICN には世界 30 か国以上から 400 名を超えるメンバーが参加している。ICN は 2017 年に設立され、現在は Jane Nikles と Suzanne McDonald が共同議長を務めている。

日本における N-of-1 試験日本においては、N-of-1試験は家庭医療領域における慢性疾患の個別化治療や、近年では希少疾患・指定難病を対象とする個別化治療開発の文脈で関心が持たれてきた。

日本国内における先駆的な臨床応用研究として、自治医科大学医学部の岡山雅信らが 1998 年から 1999 年にかけて実施した、慢性疾患を有する高齢患者 10 名(平均年齢 68.2 ± 6.4 歳)と担当医師 5 名を対象とした N-of-1 試験研究が知られている。膝痛、不眠、しびれ、腰痛など加齢に伴う慢性症状を対象に N-of-1 試験を実施したところ、治療効果判定における医師と患者の一致率は試験前の 40 %(10 例中 4 例)から試験後には 80 %(10 例中 8 例)に上昇したと報告されており、個別化された治療判断における N-of-1 試験の有用性を示した日本国内の早期事例として位置づけられる。

日本語の代表的な総説としては、東北大学大学院医工学研究科の門間陽樹による「集団を対象とする疫学研究と N = 1 研究」(2018 年、バイオメカニズム学会誌)がある。集団を対象とする疫学研究と N=1 研究の方法論的連続性、ランダム化比較試験との対比、N-of-1試験の歴史的展開と今後の展望が論じられている。実験医学(羊土社)では「N-of-1解析」がキーワードとして紹介されており、医学研究方法論の用語として一定の認知が進んでいる。

2020 年代以降、超希少疾患を対象とする個別化治療(N-of-1 治療)が国際的に注目されており、米国食品医薬品局(FDA)は超希少疾患を対象とする個別化治療開発の枠組みを公表した。アンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)などを患者個別に設計する N-of-1 治療への関心は国内でも高まっており、日本製薬工業協会医薬品評価委員会データサイエンス部会の希少疾患タスクフォースは、希少疾患における治療効果推測法のひとつとして N-of-1 デザインの活用可能性を検討している。

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