La farmacocinetica è la branca della farmacologia che studia la distribuzione dei farmaci nell'organismo e il loro destino, in relazione alle dosi, alle vie di somministrazione e alle forme farmaceutiche. In particolare essa studia, da un punto di vista quantitativo, l'assorbimento, la distribuzione, la biotrasformazione e l'escrezione (ADME) dei farmaci. La precisa conoscenza dal punto di vista quantitativo e qualitativo di questi processi consente di definire il dosaggio utile di un farmaco rispetto alle diverse condizioni di un soggetto, come l'età, la presenza di particolari patologie e alcune situazioni fisiologiche.
Storia La farmacocinetica nasce tra la fine del XIX sec. e l'inizio del XX sec. quando iniziarono e presero corpo gli studi sull'assorbimento, la biotrasformazione, la distribuzione e l'eliminazione dei farmaci. Già nel XVIII sec. si ipotizzava che non solo i farmaci modificassero l'organismo, ma anche che l'organismo modificasse i farmaci. La conoscenza dei valori farmacocinetici di un medicinale ha condizionato profondamente lo sviluppo di queste sostanze, in particolare ha portato alla realizzazione di specifiche preparazioni farmaceutiche come le forme retard e allo sviluppo di dispositivi che consentono al farmaco di raggiungere distretti dell'organismo altrimenti inaccessibili.
L'acronimo ADME venne presentato per la prima volta da Nelson nel 1961, parafrasando riassorbimento, distribuzione, consumo ed eliminazione utilizzato da Teorell nel 1937. Ulteriori studi di rilievo in questa disciplina includono la descrizione dell'eliminazione di primo ordine fatta da Widmark nel 1919 e il trattato di Dost del 1953 dove viene definito il termine farmacocinetica.
Inizialmente il termine definiva gli identificatori quantitativi del farmaco che entra nel corpo (A), si muove attraverso il corpo (D), si modifica all'interno del corpo (M) e lascia il corpo (E). Nel corso del tempo l'uso dell'acronimo si è modificato arrivando a descrivere i meccanismi di: attraversamento della parte dello stomaco (A), spostamento attraverso i compartimenti (D), metabolizzazione (M) ed escrezione o eliminazione (E) a cui a volte si aggiunge il trasporto (T).
ADME In linea generale la farmacocinetica studia il percorso del principio attivo del farmaco attraverso il corpo con il passare del tempo. I quattro processi che descrivono il destino del farmaco all'interno dell'organismo sono: assorbimento distribuzione biotrasformazione eliminazione
Assorbimento La fase di assorbimento descrive il passaggio del farmaco dalla sede di somministrazione al circolo sistemico.
Vie di somministrazione Il fattore che influenza maggiormente l'assorbimento è la via di somministrazione, ossia il modo che si sceglie per far penetrare il farmaco nell'organismo. Il medico ed il farmacologo scelgono fra le diverse vie di somministrazione a seconda delle caratteristiche chimico-fisiche del farmaco, della velocità con cui vogliono che esso venga assorbito (assorbimento più rapido per le vie parenterali, più lento per quelle enterali) e della velocità con cui vogliono che il farmaco venga metabolizzato ed eliminato.
Le vie di somministrazione possono essere classificate in diversi modi; una prima classificazione distingue fra: vie enterali (orale, sublinguale, buccale, rettale) vie parenterali (endovena, intramuscolo, sottocutanea) Una seconda classificazione distingue: vie sistemiche (quando il farmaco agisce su bersagli distanti dalla sede di somministrazione) vie topiche (quando il farmaco agisce localmente nella sede di somministrazione) Infine, una terza classificazione individua: vie naturali (quando l'assorbimento avviene attraverso epiteli di cute o mucose) vie artificiali (quando la somministrazione necessita dell'uso di presidi medici quali aghi, siringhe ecc)
Alcune tra le più comuni vie di somministrazione sono elencate nella tabella seguente. Via di somministrazione Assorbimento Forme farmaceutiche Caratteristiche particolariSistemicanaturale Enterale Orale Variabile, dipende da molti fattori Compresse, pastiglie, sciroppi, gocce La più utilizzata (70%), non necessita di particolari presidi medici Sublinguale Rapido Compresse, perle, spray Evita l'effetto di primo passaggio epatico Buccale Rapido Compresse o lollipop L'assorbimento avviene tenendo la compressa tra guancia e gengiva Rettale Rapido Supposte Possono essere somministrate anche in pazienti non coscienti o incapaci di collaborare Respiratoria Rapidissimo, per l'ampia superficie alveolare Gas artificiale Parenterale Endovenosa Nessuno: il farmaco viene immesso direttamente nel circolo sistemico Boli o fleboclisi Possono essere somministrate solo soluzioni (mai sospensioni) di sostanze non irritanti (rischio di anafilassi) e non oleose (rischio di embolia lipidica) Intramuscolare Condizionato dall'area della superficie assorbente Boli Possono essere somministrate anche sostanze oleose; non può essere usata in corso di terapia con anticoagulanti (rischio di emorragia) Sottocutanea Modulabile Boli, pellets Possono essere somministrate anche sospensioni, ma non sostanze irritanti (rischio di necrosi cutanea); può essere usata per l'impianto di pellets solidi a lento rilascioTopicanaturale Inalatoria Va evitato, per scongiurare il pericolo di effetti indesiderati a distanza Aerosol Parte del farmaco viene assorbito tramite la superficie bronchiale, un'altra parte invece viene deglutita e assorbita per via oraleSistemica o topicanaturale Transdermica Facilitato se la cute è sottile Creme, pomate, cerotti a rilascio controllato Solo per farmaci molto liposolubili
Fattori che influenzano l'assorbimento Esistono poi diversi fattori che influenzano l'assorbimento del farmaco e possono essere divisi in: farmaco-specifici caratteristiche chimico-fisiche: la solubilità del farmaco l'effetto del pH e della pKa la dimensione delle particelle l'area superficiale il tasso di dissoluzione la disposizione spaziale degli atomi e delle molecole la concentrazione del farmaco la presenza di eccipienti formato via di somministrazione paziente-specifici età velocità di svuotamento gastrico velocità di transito intestinale flusso sanguigno nel sito di assorbimento area della superficie assorbente malattie metabolismo contenuto del tratto gastrointestinale
Solubilità In base alla solubilità del composto questo verrà assorbito in maniera diversa dall'organismo:
le sostanze insolubili in acqua vengono assorbite mediante endocitosi le sostanze idrosolubili non ionizzabili con superficie polare <4 Å vengono assorbite per filtrazione le sostanze idrosolubili non ionizzabili con superficie polare >4 Å e le sostanze ionizzate a pH organici vengono assorbite mediante trasporto mediato da carrier le sostanze liposolubili vengono assorbite mediante diffusione
Effetto del pH e della pKa Molti farmaci agiscono come acidi o basi deboli in forma ionizzata e non ionizzata. La distribuzione di elettroliti deboli attraverso la membrana è il risultato del gradiente di pH e della costante di dissociazione acida del medicinale. I medicinali che si comportano come acidi deboli vengono facilmente assorbiti in ambiente acido come quello dello stomaco, mentre i farmaci che si comportano come basi deboli non vengono assorbiti finché non raggiungono l'intestino tenue dove il pH è più alto.
Tasso di dissoluzione Il tasso di dissoluzione rappresenta la quantità di sostanza solida con un'area superficiale costante che torna in soluzione in condizioni standard di pH, composizione del solvente e temperatura. La dimensione delle particelle è inveramente proporzionale al tasso di dissoluzione, pertanto riducendo la dimensione delle particelle si aumenta il tasso di dissoluzione e viceversa.
Meccanismi di assorbimento Sono stati identificati diversi meccanismi di assorbimento dei farmaci, inclusi la diffusione passiva, il trasporto transmembrana mediato da carrier (diffusione attiva e diffusione facilitata) e altri trasportatori aspecifici come la P-glicoproteina.
Diffusione passiva La diffusione passiva è il meccanismo d'assorbimento più comune e può essere spiegato utilizzando le leggi di Fick secondo cui le molecole del farmaco si spostano secondo il gradiente di concentrazione da quella più alta a quella più bassa fino al raggiungimento dell'equilibrio. Essa può verificarsi sia in ambiente acquoso (spazio interstiziale o pori nell'endotelio dei vasi sanguigni) che in ambiente lipidico. Il coefficiente di ripartizione del farmaco tra le due fasi può dunque essere utilizzato per stabilire quanto velocemente il medicinale si sposti tra di esse.
Trasporto transmembrana mediato da carrier
Il secondo meccanismo di assorbimento più comune è il trasporto transmembrana mediato da carrier. Nel corpo sono presenti numerosi sistemi di trasporto transmembrana mediati da carrier per il trasporto di ioni e nutrienti, specialmente nell'intestino. Questi includono:
la diffusione attiva la diffusione facilitata
Diffusione attiva Si tratta di un sistema che consuma energia ed è essenziale per l'assorbimento dei medicinali nell'apparato gastrointestinale ovvero per la loro escrezione per via renale e biliare. Essa permette il trasporto contro gradiente. Il medicinale si lega al carrier formando un complesso che facilita il trasporto del composto attraverso la membrana per poi dissociarsi. La molecola carrier può essere altamente specifica e farmaci con strutture simili possono competere per legarsi al carrier nei siti d'assorbimento. Dato il numero ridotto di carrier nel sito d'assorbimento questo può saturarsi velocemente qualora la concentrazione del farmaco sia molto elevata arrivando dunque a renderlo inefficace. Mentre alcuni carrier facilitano il trasporto altri possono invece l'effetto opposto, come nel caso della P-glicoproteina che facilita la secrezione di molecole nel lume intestinale riducendo l'assorbimento dei farmaci.
Diffusione facilitata La diffusione facilitata gioca un ruolo minore nell'assorbimento. Per molti versi simile alla diffusione attiva (sottoposta a saturazione, selettività e cinetica competitiva), la diffusione facilitata differisce da quest'ultima poiché non richiede l'utilizzo di energia e non permette il trasporto contro gradiente. Un esempio di questo sistema è polipeptide trasportatore di cationi organici 1 (OCT1) che facilita l'assorbimento di farmaci come la metformina.
Distribuzione La distribuzione è la seconda fase della farmacocinetica ed esprime il passaggio del farmaco non metabolizzato attraverso il sangue e i tessuti corporei. La distribuzione in tessuti specifici dei farmaci è responsabile dell'efficacia o della tossicità degli stessi e spiega in parte la correlazione tra i livelli plasmatici e gli effetti visibili. La struttura molecolare del farmaco determina la diversa distribuzione del composto in tessuti diversi (es. tessuto adiposo, muscolo e cervello). Il cervello, la placenta e i testicoli presentano una membrana che riduce significativamente la distribuzione di farmaci in questi particolari tessuti.
Come l'assorbimento, la distribuzione è influenzata da diversi fattori: caratteristiche chimico-fisiche del farmaco il peso molecolare il coefficiente di ripartizione il grado di ionizzazione in relazione al pH dell'ambiente circostante il grado di liposolubilità del farmaco: condiziona il suo volume di distribuzione il legame alle proteine plasmatiche: alcune sostanze molto liposolubili non riescono a stare a contatto con l'ambiente acquoso del plasma, pertanto si legano a particolari "tasche" idrofobiche di alcune proteine plasmatiche, come l'albumina, dalle quali fuoriescono solo molto lentamente il legame con componenti extravasali fattori fisici