Il Metossiflurano (DCI) è un etere alogenato introdotto negli anni sessanta da Joseph Artusio come anestetico inalatorio, estremamente potente e altamente liposolubile, e andato in disuso nei tardi anni settanta; fu commercializzato come Penthrane da Abbott Laboratories. Il metossiflurano ha forti proprietà analgesiche (antidolorifiche) a dosi inferiori rispetto a quelle utilizzate come anestetico.
Viene sintetizzato per la prima volta nei tardi anni quaranta da William Miller e dal suo team di chimici, in seguito alla loro partecipazione al progetto Manhattan.
Il metossiflurano è un agente anestetico caratterizzato da una lenta induzione (tempo necessario al farmaco per fare effetto) e un'altrettanto lenta eliminazione. Non è infiammabile, ha effetti emodinamici relativamente lievi e non predispone il cuore ad aritmie; è comunque un efficace sedativo respiratorio.
La biodegradazione del metossiflurano produce fluoruro e acido dicloroacetico; l'effetto combinato di questi due componenti potrebbe essere responsabile della tossicità del metossiflurano in alcuni dei principali organi del corpo umano. Il metossiflurano, nel 1973, è stato dichiarato nefrotossico (crea danni ai reni), per concentrazioni dipendenti alla personale risposta dell'organismo, ed epatotossico (crea danni al fegato), per dosi equivalenti all'uso come anestetico; il farmaco è quindi stato abbandonato come anestetico generale nella fine degli anni settanta.
Nel 1999, il produttore ha interrotto la distribuzione del metossiflurano negli Stati Uniti e nel Canada, e il 6 settembre 2005 la Food and Drug Administration (FDA) ha stabilito fosse necessario ritirare il farmaco dal mercato per problemi di sicurezza.
Il farmaco viene comunque ancora utilizzato in Australia come analgesico di emergenza per il trattamento iniziale di dolore acuto a causa di traumi, così come per brevi procedure dolorose.
Uso medico Il metossiflurano, a partire dagli anni settanta, è stato largamente usato in Australia come analgesico di emergenza, principalmente da parte delle Forze di Difesa Australiane e Neo Zelandesi, nonché sulle Ambulanze Australiane. Il farmaco è attualmente disponibile da un solo produttore (Medical Developments International, Melbourne, Victoria, Australia); viene auto-somministrato a bambini e adulti tramite l'inalatore Penthrox, un dispositivo di inalazione portatile. Alternativa non oppioide alla morfina e di utilizzo più semplice rispetto al protossido di azoto, nel 2010 il metossiflurano è stato elencato nel PBS (sigla di Pharmaceutical Benefits Scheme, programma del governo australiano che fornisce farmaci sovvenzionati ai residenti in Australia) per il trattamento iniziale del dolore causato da trauma acuto, così come per brevi procedure dolorose, come ad esempio il cambio di medicazioni o il trasporto di pazienti. Un dispositivo di inalazione Penthrox, monouso e portatile, in concomitanza a un singolo flaconcino in vetro marrone da 3 mL di metossiflurano, viene fornito nei kit medici, consentendo ai pazienti emodinamicamente stabili e coscienti (compresi i bambini di età superiore ai 5 anni) di auto-somministrarsi il farmaco, sotto sorveglianza. Il dispositivo, a causa del suo aspetto, viene spesso indicato come il "fischietto verde".
Ogni dose da 3 mL dura approssimativamente 30 minuti; l'attenuazione del dolore ha inizio dopo circa 6 - 8 respiri e continua anche per diversi minuti successivi all'inalazione. La dose massima raccomandata è di 6 mL al giorno o 15 mL a settimana (non utilizzate in giorni consecutivi), a causa del rischio di nefrotossicità per accumulo di sostanza. Nonostante la possibilità di insufficienza renale (se usato in dosi equivalenti all'uso come anestetico), nessun effetto collaterale significativo è stato riportato in letteratura se utilizzato in dosi fino a 6 mL (per produrre analgesia e sedazione). A causa del rischio di tossicità agli organi, il metossiflurano è controindicato in pazienti con preesistenti malattie renali o con diabete mellito e ne è sconsigliato l'uso in concomitanza a tetracicline, medicinali nefrotossici o farmaci a induzione enzimatica.
Proprietà chimiche e fisiche
Con formula chimica C3H4Cl2F2O e formula condensata CHCl2CF2OCH3, il nome IUPAC del metossiflurano è 2,2-dicloro-1,1-difluoro-1-metossietano. È un etere alogenato liquido, limpido, incolore e i suoi vapori hanno un forte aroma fruttato. È solubile in acqua, etanolo, acetone, cloroformio, etere dietilico, oli vegetali non volatili e gomma naturale.
Con un MAC (acronimo di Minimum Alveolar Concentration) di 0,2%, il metossiflurano risulta essere un potente agente anestetico e un efficace agente analgesico (a concentrazioni molto inferiori). A causa della bassa volatilità e del suo punto di ebollizione alto (104 °C, 1 atm), il metossiflurano è caratterizzato da una bassa pressione di vapore alle condizioni standard di temperatura e pressione; è quindi abbastanza difficile vaporizzarlo, utilizzando i convenzionali vaporizzatori anestetici.
Proprietà Valore MAC 0,2 Pressione di vapore (20 °C) 2999,75 Pa Coefficiente di ripartizione (Sangue:Gas) 12 Coefficiente di ripartizione (Olio:Gas) 950 Coefficiente di ripartizione (Olio:Acqua) 400 Punto di infiammabilità (Flash point) 63 °C Peso molecolare 164,97 g/mol VLE (equilibrio liquido-vapore) 208 mL Infiammabilità (limite inferiore, in aria) 7%
Il legame carbonio-fluoro, prerogativa di tutti i composti organofluorurati, è il più forte tra i legami chimici dei composti organici. Inoltre, questo legame diventa sempre più corto e forte (aumenta l'energia di dissociazione) per ogni atomo aggiuntivo di fluoro sullo stesso atomo di carbonio; ciò rende i fluoroalcani una categoria di composti organici tra le più stabili.
Farmacocinetica Il metossiflurano è caratterizzato da una solubilità lipidica molto alta (il coefficiente di ripartizione olio:gas è di circa 950), ciò gli conferisce una farmacocinetica alquanto lenta, che lo rende non propriamente adatto per applicazioni di routine in ambito clinico. Studi iniziali effettuati nel 1961 hanno rivelato che, in individui sani, l'induzione dell'anestesia tramite la miscela metossiflurano-ossigeno o metossiflurano-ossigeno-protossido di azoto, risultava difficoltosa o addirittura impossibile, utilizzando i vaporizzatori disponibile all'epoca. Si è appurato essere necessario somministrare un agente anestetico per via endovenosa (come ad esempio il Pentothal) per assicurare l'efficacia dell'anestesia. Si è inoltre riscontrato che successivamente all'iniezione, era altresì necessario somministrare protossido di azoto per almeno dieci minuti, prima che una sufficiente quantità di metossiflurano potesse accumularsi nel sistema circolatorio e assicurare così un adeguato livello di anestesia. Questa metodologia di somministrazione risultava necessaria nonostante venissero utilizzati flussi di protossido di azoto e ossigeno molto alti, con il vaporizzatore che erogava la massima concentrazione possibile di metossiflurano.
Il metossiflurano è caratterizzato inoltre da lentissimi, e talvolta imprevebili, tempi di smaltimento. Durante gli studi del 1961, il tempo medio di eliminazione del farmaco (calcolato dal momento in cui veniva interrotta la somministrazione) dal corpo dei pazienti fu di 59 minuti, a seguito di somministrazioni medie di 87 minuti. Il tempo massimo riscontrato fu di 285 minuti, a seguito di somministrazioni di 165 minuti.
Farmacodinamica Effetti cardiovascolari Gli effetti del metossiflurano sul sistema circolatorio sono simili a quelli causati dall'etere etilico. Nei cani, l'anestesia tramite metossiflurano causa una moderata riduzione della pressione arteriosa con minime variazioni della frequenza cardiaca, e nessun effetto significativo su glicemia, adrenalina o noradrenalina. Sanguinamento e una maggiore pressione parziale arteriosa di anidride carbonica (PaCO2), inducono entrambe ulteriore riduzione della pressione arteriosa, così come aumenti di glucosio nel sangue, adrenalina e noradrenalina. Negli esseri umani, il metossiflurano causa una certa diminuzione della pressione sanguigna, ma la gittata cardiaca, la gittata sistolica e la resistenza periferica totale sono ridotte solo in minima parte. Il suo effetto sulla circolazione polmonare è trascurabile, e non predispone il cuore ad aritmie cardiache.
Effetti respiratori Diversamente dall'etere etilico, il metossiflurano è un potente sedativo delle vie respiratorie. Nei cani, in dipendenza della dose assunta, causa: riduzione della frequenza respiratoria; marcata riduzione della ventilazione polmonare; relativa riduzione del volume corrente. Negli esseri umani, quando in seguito a un'anestesia i soggetti tornano a respirare autonomamente, il metossiflurano causa (dipendentemente dalla dose assunta) diminuzione del volume corrente e riduzione della ventilazione polmonare, con frequenza respiratoria relativamente costante. La conseguenza di questi cambiamenti è una profonda depressione respiratorioa, evidenziata dall'aumento di CO2 nel sangue, con una concomitante riduzione del pH arterioso.
Effetti gastrointestinali In una serie consecutiva di 500 donne in gravidanza, Boisvert e Hudon osservarono vomito in 24 pazienti (4,8%) durante o successivamente la somministrazione di anestesia con metossiflurano. Questi risultati sono favorevolmente comparabili con i dati di altri anestetici, quali: ciclopropano (42%), tricloroetilene (28%) e alotano (4,6%). In un altro studio su 645 pazienti gravide, Romagnoli e Korman osservarono 8 casi (1,2%) di vomito post-parto, uno dei quali però è stato accompagnato da conati di vomito già prima della somministrazione dell'anestetico.
Effetti analgesici Sebbene l'alta solubilità del metossiflurano nel sangue sia spesso un fattore indesiderato, risulta utile in alcune situazioni; la sua lunga persistenza nello strato lipidico fornisce una discreta sedazione e analgesia nel periodo post-operatorio. Ci sono dati importanti per indicare che il metossiflurano è un efficace agente analgesico e sedativo, usato a basse dosi. L'auto-somministrazione controllata può portare rapidamente a profonda sedazione in bambini e adulti, spesso è stato usato come analgesico su pazienti giovani se vi era necessità di eseguire pratiche dolorose in pronto soccorso. Durante il parto, la somministrazione di metossiflurano, paragonato al tricloroetilene, produce analgesia significativamente migliore, meno agitazione psicomotoria e solo poco più sonnolenza.