Al college giocò a football alla West Virginia University, dove stabilì diversi record dell'istituto. Considerato uno dei migliori quarterback disponibli nel Draft NFL 2013, fu selezionato dai New York Jets come trentanovesima scelta assoluta. Dopo due annate incostanti come quarterback titolare dei Jets, Smith perse il suo ruolo di titolare nelle ultime due stagioni con la squadra a causa degli infortuni. In seguito fu una riserva ai New York Giants e ai Los Angeles Chargers prima di risorgere come quarterback titolare dei Seattle Seahawks nel 2022, venendo convocato per il suo primo Pro Bowl, guidando la lega con la miglior percentuale di completamento dei passaggi e portando la squadra ai playoff. Per questa stagione fu premiato come Comeback Player of the Year.
Carriera universitaria 2009-2010 Nella sua prima stagione con i West Virginia Mountaineers, quella del 2009, Smith fu la riserva di Jarrett Brown. Divenne titolare nell'annata successiva lanciando 24 touchdown e 7 intercetti.
2011
Con l'arrivo nel 2011 del nuovo allenatore Dana Holgorsen e del suo attacco orientato sui passaggio, Smith vide i suoi numeri aumentare drasticamente. Nella quarta gara della stagione contro gli LSU Tigers, numero 2 del tabellone, Smith stabilì i record scolastici per passaggi completati (38), tentati (65) e yard passate (463). Nella netta vittoria dell'Orange Bowl contro i Clemson Tigers stabilì tre record della manifestazione: maggior numero di passaggi da touchdown (sei), maggior numero di touchdown totali (sette) e di punti totali segnati (42). Le 401 yard passate da Smith superarono il record dell'Orange Bowl di Tom Brady che ne aveva passate 396 nel 2000.
2012 Nella prima gara della stagione 2012 contro i Marshall Thundering Herd (32–36, 323 yard, 4 TD), Smith divenne il primatista di tutti i tempi di West Virginia per passaggi completati e passaggi da touchdown, superando in entrambe le categorie Marc Bulger.
Nella seconda gara della stagione contro James Madison (34–39, 411 yard, 5 TD), Smith divenne il leader anche per yard passate, superando le 8.191 di Bulger.
Contro Baylor nella vittoria 70–63, Smith lanciò 656 yard, 8 touchdown con 45 passaggi completati (tutti e tre record dei Mountaineers), a fronte di soli 6 passaggi incompleti.
Nell'ultima gara della stagione regolare, Smith completò 23 passaggi su 24 per 407 yard e 3 touchdown nella vittoria di West Virginia 59–10 su Kansas. In questa partita stabilì i record della Big Ten Conference con 21 passaggi completati consecutivi. Inoltre la sua percentuale di completamento del 95,8% pareggiò il record NCAA (minimo 20 tentativi).
Premi e riconoscimenti 1 First-Team All-Big-12 (2011) 2 Second-Team All-Big-12 (2010,2012)
Statistiche al college Stagione Passaggi Corse Anno Squadra Campionato Conference 2009 West Virginia FBS Div. I Big-12 5 0 32 49 65,3 309 6,3 1 1 120,9 17 7 0,4 0 2010 West Virginia FBS Div. I Big-12 13 13 241 372 64,8 7,4 24 7 144,7 106 217 2,0 0 2011 West Virginia FBS Div. I Big-12 13 13 346 526 65,8 8,3 31 7 152,6 56 -33 -0,6 2 2012 West Virginia FBS Div. I Big-12 13 13 369 518 71,2 8,1 42 6 163,9 66 151 2,3 2 Totale 44 39 988 67,4 8,0 98 21 153,5 245 342 1,4 4
Fonte: Football Database
Carriera professionistica Draft NFL 2013 Smith era considerato il miglior quarterback disponibile nel draft 2013 tuttavia venne scelto dai New York Jets solo al secondo giro come 39º scelta assoluta. Dopo il draft, Smith licenziò il suo agente e si unì alla Roc Nation, l'agenzia di rappresentanza di proprietà del rapper Jay-Z. Il 22 luglio, il giocatore firmò un contratto quadriennale con la franchigia.
New York Jets Stagione 2013: anno da rookie
Complice un infortunio occorso a Mark Sanchez, Smith il 5 settembre fu nominato quarterback titolare dei Jets per la prima gara della stagione contro i Tampa Bay Buccaneers. I Jets vinsero grazie a un field goal a 2 secondi dal termine e Smith passò 256 yard con un touchdown e un intercetto oltre a 47 yard corse nel suo debutto professionistico, venendo confermato titolare anche nella settimana successiva. La seconda gara non fu altrettanto positiva, con Smith che lanciò tre intercetti nella sconfitta contro i New England Patriots del Thursday Night.
Nella settimana 3, vi fu la sfida con EJ Manuel dei Buffalo Bills tra i primi due quarterback scelti nel Draft 2013. Geno guidò i Jets alla vittoria con un decisivo passaggio da touchdown da 69 yard nel quarto periodo per Santonio Holmes. La sua gara terminò con 321 yard passate, 2 touchdown e 2 intercetti, oltre a un touchdown segnato su corsa. La stagione di alti e bassi di Smith continuò nella settimana seguente in cui i Jets persero coi Tennessee Titans con il quarterback che passò 289 yard, un touchdown ma perse quattro palloni, di cui 2 intercetti subiti, che i Titans trasformarono in 28 punti.
Nel Monday Night Football della settimana 5 contro gli Atlanta Falcons, Smith giocò fino a quel momento la sua miglior partita guidando i Jets alla vittoria con 16 passaggi completati su 20 tentativi per 199 yard e tre touchdown, non subendo alcun intercetto. Per questa prestazione fu premiato come miglior giocatore offensivo della AFC della settimana e come rookie della settimana. Dopo una sconfitta contro i Pittsburgh Steelers, i Jets batterono ai supplementari i New England Patriots rivali di division con Smith che passò 233 yard, un touchdown e un intercetto e segnò un altro TD su corsa. Seguirono, come ormai consuetudine nella altalenante stagione dei Jets, una sconfitta coi Cincinnati Bengals e una vittoria a sorpresa sui New Orleans Saints in cui il quarterback passò 115 yard e segnò un touchdown su corsa.
Dopo la settimana di pausa, i Jets persero tre gare consecutive, con Smith che passò complessivamente 6 intercetti senza alcun touchdown, portando l'allenatore Rex Ryan a metterlo in panchina dopo l'ennesimo brutto inizio di gara nella settimana 13 contro i Dolphins. A quel punto, i suoi 19 intercetti erano il peggior risultato di tutta la lega.
L'8 dicembre Smith tornò a passare un passaggio da touchdown per la prima volta dal 26 ottobre nella vittoria sugli Oakland Raiders in cui segnò anche una marcatura su corsa, ponendo fine alla striscia negativa dei Jets. Due settimane dopo la squadra ottenne la settima vittoria stagionale battendo in casa i Cleveland Browns col quarterback che passò due touchdown e ne segnò un terzo su corsa. Nell'ultima gara della stagione i Jets guastarono i piani dei rivali Dolphins andando a vincere in trasferta ed eliminandoli dalla corsa ai playoff. Smith in quella sfida passò 190 yard e segnò un touchdown su corsa. La sua stagione da rookie si concluse con 3.046 yard passate, 12 passaggi da touchdown, 6 touchdown su corsa e 21 intercetti subiti, il quinto peggiore risultato della lega. Sommando fumble persi e intercetti, Smith fu il secondo peggiore della lega, dietro solo a Eli Manning, nel 2013.
Stagione 2014 Nonostante l'acquisizione del quarterback veterano Michael Vick, i Jets confermarono Smith loro titolare prima dell'inizio della stagione 2014. Nella prima partita dell'anno mostrò segnali di maturazione guidando la sua squadra alla vittoria sugli Oakland Raiders, passando 221 yard e un touchdown e completando anche 12 passaggi consecutivi, salvo continuare a perdere troppi palloni (un intercetto subito e 2 fumble). Seguirono tre sconfitte consecutive finché, dopo che Smith ebbe passato solo 27 yard nel primo tempo della settimana 5 contro i Chargers, fu sostituito nel secondo tempo da Vick, che però non fece molto meglio e New York uscì sconfitta per 31-0.
Nella settimana 7 in casa dei Patriots, Smith giocò sino a quel momento la miglior gara stagionale passando 226 yard e un touchdown senza perdere palloni, completando diversi passaggi chiave nel quarto periodo ma i Jets furono battuti in una gara equilibrata e scesero a un record di 1-6. La domenica seguente subì tre intercetti nel primo quarto, venendo presto sostituito da Vick, che fu poi annunciato come titolare per la settimana 9. Tornò in campo nel terzo quarto della gara della settimana 12 sostituendo un Vick in difficoltà nel primo tempo ma, nonostante avesse completato 10 passaggi su 12 tentativi, non riuscì a guidare New York alla rimonta contro i Bills. Due giorni dopo fu nuovamente nominato titolare per la gara del tredicesimo turno, perso nel Monday Night contro i Dolphins in cui subì un intercetto e tentò solamente 13 passaggi, il minimo nella NFL quell'anno.
Nella settimana 15, i Jets vinsero la prima gara in trasferta stagionale contro i Titans, in cui Smith subì una safety a inizio gara ma si riprese terminando con 179 yard e un touchdown, senza subire intercetti. Due settimane dopo, nell'ultima gara di Rex Ryan come allenatore dei Jets, il quarterback disputò la migliore gara della stagione nella vittoriosa trasferta a Miami, dove completò 20 passaggi su 25 per 358 yard, 3 touchdown e un passer rating perfetto di 158,3. La sua annata si chiuse con 2.525 yard, 13 touchdown e 13 intercetti.
Stagione 2015 L'11 agosto 2015 fu annunciato che Smith sarebbe rimasto fuori dai campi di gioco dalle sei alle dieci settimane a causa della frattura della mandibola riportata durante una rissa nello spogliatoio con IK Enemkpali. Durante la sua assenza Ryan Fitzpatrick si impose come quarterback titolare, finché non si infortunò a una mano nel primo drive della gara dell'ottavo turno contro i Raiders. Smith fece così il suo debutto stagionale passando 265 yard e 2 touchdown nella sconfitta.
Stagione 2016 Nella stagione 2016, Smith disputò due partite, di cui una come titolare, prima di rompersi il legamento crociato anteriore nella settimana 7 contro i Baltimore Ravens. Il 26 ottobre fu inserito in lista infortunati.
New York Giants Stagione 2017 Il 20 marzo 2017, Smith firmò un contratto annuale del valore di 2 milioni di dollari con i New York Giants. Dopo un record di 2-9 nelle prime undici partite, il 28 novembre l'allenatore Ben McAdoo annunciò che a partire come titolare nella gara successiva sarebbe stato Smith al posto di Eli Manning. Fu la prima volta dal 2004 in cui Manning non fu il titolare dei Giants, chiudendo una striscia di 210 partite consecutive, la seconda più lunga della storia della NFL dopo le 297 di Brett Favre. La sua gara si concluse con 212 yard passate e un touchdown nella sconfitta per 24-17 contro i Raiders. Dalla gara seguente Manning tornò titolare.
Los Angeles Chargers Stagione 2018 Il 1º aprile 2018 Smith firmò un contratto annuale con i Los Angeles Chargers. Nella sesta giornata, nella partita contro i Cleveland Browns, fece la sua prima apparizione con la nuova maglia, con un passaggio completato per 8 yard. I Chargers vinsero 38-24.
Seattle Seahawks Stagioni 2019-2021: riserva di Russell Wilson
Smith firmò con i Seattle Seahawks il 15 maggio 2019. Per due intere stagioni fu la riserva di Russell Wilson ma quando questi si infortunò nella settimana 5 della stagione 2021, Smith fu nominato titolare per la prima volta dal 2017. Completò così 23 passaggi su 32 per 209 yard e un touchdown ma i Seahawks furono sconfitti ai tempi supplementari dai Pittsburgh Steelers. La prima vittoria giunse nella settimana 8 completando 20 passaggi su 24 per 195 yard, 2 touchdown passati e uno segnato su corsa contro i Jacksonville Jaguars. Dalla settimana 10 Wilson tornò titolare.
Stagione 2022: Comeback Player of the Year