Carriera professionistica San Francisco 49ers 2005-2010 Il nuovo coach dei 49ers Mike Nolan, un allenatore dalla forte personalità, scelse Smith come prima scelta assoluta del draft del 2005. Nolan valutò anche di prendere Aaron Rodgers ma non credette che la personalità di Rodgers avrebbe potuto coesistere con la sua.

Alex giocò la sua prima partita da titolare alla settimana 5 della sua stagione di debutto, rimpiazzando l'ex titolare Tim Rattay. Malgrado avesse iniziato sette gare da titolare, in quella stagione non giocò bene, lanciando un solo touchdown contro gli Houston Texans, a fronte di 11 intercetti. Nel 2006 Smith fu nominato quarterback titolare prima dell'inizio della stagione e giocò tutte e 16 le partite della squadra. Nel 2007 giocò le prime sette partite prima di essere operato per un infortunio alla spalla che lo tenne fuori per tutto il resto della stagione e per quella successiva. Fece ritorno nel 2009 alternando il ruolo di titolare con Shaun Hill. La stagione 2010 la iniziò come titolare ma diversi infortuni alla spalla gli fecero saltare diverse gare di quell'annata.

2011

Nella stagione 2011, sotto la guida del nuovo capo-allenatore Jim Harbaugh, giocò tutte le 16 partite da titolare portando i 49ers a vincere la propria division con 17 passaggi da touchdown e 5 soli intercetti. Nel Divisional round dei playoff, guidò i 49ers alla vittoria sui New Orleans Saints, con un punteggio finale di 36-32. Smith lanciò per 299 yard, tre passaggi da touchdown, nessun intercetto ed un altro TD su corsa. In quella gara guidò due drive da touchdown dalle 80 e 85 yard negli ultimi 4 minuti. Segnò un TD su corsa da 28 yard e lanciò quello vincente per Vernon Davis da 14 yard con 9 secondi rimanenti, evitando di optare per una giocata conservativa che avrebbe portato a calciare il field goal del pareggio. La corsa dei 49ers verso il Super Bowl si interruppe nella finale della NFC, persa ai supplementari contro i New York Giants.

2012 Il 21 marzo 2012, Smith firmò un prolungamento contrattuale coi 49ers. Il 9 settembre, nella prima gara della stagione 2012, Smith giocò una grande partita guidando i 49ers alla vittoria in casa dei Green Bay Packers, completando 20 passaggi su 26 per 211 yard, 2 touchdown e nessun intercetto subito. Nel corso della partita, stabilì il record di franchigia con 185 passaggi consecutivi senza un intercetto, un'impresa non riuscita nemmeno a Steve Young (184) e Joe Montana (154). I 49ers vinsero anche nel turno successivo contro i Detroit Lions. Smith giocò ancora bene passando 226 yard e due touchdown, entrambi per Vernon Davis, e portando la sua striscia a 216 passaggi consecutivi senza un intercetto.

Nella settimana 3 i 49ers persero a sorpresa la prima gara della stagione contro i Minnesota Vikings: Smith passò 204 yard e un touchdown e dovette dire addio alla sua striscia record di passaggi senza un intercetto, fermandosi a 249 dopo quello subito dal rookie Josh Robinson.

I 49ers si rifecero nella settimana 4 superando per 34-0 in trasferta i New York Jets con Alex che passò 143 yard. Nel turno successivo i 49ers salirono a un record di 4-1 in una partita senza storia contro i Buffalo Bills vinta per 45-3: il quarterback giocò una prova positiva completando 18 passaggi su 24 per 303 yard e 2 touchdown senza intercetti, oltre a correre altre 49 yard con un passer rating quasi perfetto di 156,2. In quella partita i 49ers stabilirono il nuovo primato di franchigia per yard totali guadagnate in una singola gara con 621, superando le 598 guadagnate nel 1992 coi Niners guidati da Steve Young. Per questa prestazione, il giocatore vinse per la prima volta in carriera il premio di miglior quarterback della settimana.

Nella sesta settimana, i 49ers subirono una brutta sconfitta contro i Giants nella rivincita della finale della NFC dell'anno precedente: Smith, dopo aver lanciato un solo intercetto nelle prime 5 partite, ne lanciò ben tre contro l'arcigna difesa di New York. Nel Thursday Night Football della settimana 7, i 49ers vinsero contro i Seattle Seahawks nella gara che avrebbe assicurato al vincitore la leadership nella NFC West: Smith passò 140 yard con un touchdown e un intercetto.

Nella vittoria del Monday Night della settimana 8 sui Cardinals per 24-3, Smith giocò la una partita quasi perfetta sfiorando il record NFL per percentuale di completamento dei passaggi, completandone 18 su 19 per 232 yard e tre touchdown, per un passer rating di 157,1. Per questa prestazione fu premiato per la prima volta come miglior giocatore offensivo della settimana della NFC.

Dopo la settimana di pausa, Niners e Rams pareggiarono la prima partita della NFL negli ultimi quattro anni: dopo aver completato sette dei primi otto passaggi e lanciato un touchdown, con la squadra sotto per 7 a 14, Smith fu costretto a lasciare la partita per una commozione cerebrale dopo uno scontro con un difensore avversario, non facendo più ritorno in campo. A causa di questo infortunio, Smith saltò la gara successiva contro i Chicago Bears, mentre nella seguente fu nominato titolare Colin Kaepernick per scelta tecnica, dopo l'ottima partita disputata da quest'ultimo coi Bears.

Smith non disputò più alcuna partita nella stagione, mentre i Niners guidati da Kaepernick avanzarono fino al Super Bowl XLVII dove furono sconfitti dai Baltimore Ravens.

Kansas City Chiefs Il 27 febbraio 2013, i 49ers acconsentirono allo scambio del giocatore coi Chiefs in cambio di una scelta del secondo giro del Draft NFL 2013. L'accordo divenne ufficiale con l'inizio della nuova stagione NFL, il 12 marzo 2013.

Stagione 2013 Smith iniziò con una netta vittoria la sua esperienza coi Chiefs, passando 173 yard e 2 touchdown contro i Jacksonville Jaguars nella settimana 1. Nella vittoria sui Cowboys della settimana successiva Smith passò 223 yard e altri due touchdown. I Chiefs partirono per la prima volta con un record di 3-0 dal 2010 grazie alla vittoria in trasferta nel Thursday Night sugli Eagles in cui Alex passò 273 yard, senza touchdown e intercetti. L'imbattibilità continuò anche la settimana successiva, superando una squadra in grandissima difficoltà come i Giants, con 288 yard, 3 touchdown e i primi due intercetti di Smith in maglia Chiefs. Con la quinta vittoria consecutiva contro i Tennessee Titans, i Chiefs ebbero la loro miglior partenza dal 2003. Smith passò 245 yard e subì un intercetto.

Malgrado solamente 14 passaggi completati su 31 tentativi per 128 yard, Smith guidò i Chiefs alla sesta vittoria consecutiva contro i Raiders nella settimana 6. Con la vittoria sugli Houston Texans la domenica successiva, Kansas City rimase l'unica squadra imbattuta della lega. Smith passò 240 yard, subì un intercetto e segnò un touchdown su corsa. La loro marcia proseguì la settimana seguente superando i Browns in cui passò 225 yard e 2 TD.

La prima sconfitta stagionale di Kansas City giunse nella settimana 11 in casa dei Denver Broncos malgrado 230 yard e 2 touchdown passati da Smith. La domenica seguente, in una gara dalle mille emozioni, i Chiefs uscirono nuovamente sconfitti in casa per 41-38 contro i Chargers nonostante le 294 yard passate e i 3 TD del quarterback (un intercetto subito). La terza sconfitta consecutiva giunse nella rivincita coi Broncos malgrado Smith ancora una volta si fosse caricato il peso dell'attacco sulle spalle. La sua gara terminò con 293 yard passate, 2 touchdown e un intercetto, coi ricevitori dei Chiefs che si lasciarono sfuggire dalle mani diversi buoni passaggi.

La vittoria tornò nella settimana 14 dominando in trasferta i Redskins per 45-10, in una gara in cui Smith passò 137 yard e 2 touchdown. La settimana successiva disputò una delle migliori gare della carriera completando 17 passaggi su 20 per 287 yard e 5 touchdown passati (4 per Jamaal Charles) nella vittoria per 56-31 sui Raiders. Coi Chiefs già sicuri del quinto posto nel tabellone dei playoff, Smith e molti suoi compagni furono fatti riposare nell'ultima gara della stagione regolare contro i Chargers.

Il 4 gennaio 2014 nel primo turno di playoff i Chiefs furono ospiti dei Colts. Malgrado una solida prova di Smith e un vantaggio di 28 punti nel terzo quarto, Kansas City finì con l'essere sconfitta per 45-44. Il quarterback terminò la gara con 378 yard passate e 4 touchdown (record di franchigia dei playoff pareggiato). A fine anno fu convocato per il suo primo Pro Bowl in sostituzione dell'infortunato Tom Brady.

Stagione 2014 Il 31 agosto 2014 Smith firmò coi Chiefs un rinnovo contrattuale quadriennale del valore di 68 milioni di dollari, 45 milioni dei quali garantiti. La stagione si aprì senza lo squalificato Dwayne Bowe e nella prima partita Kansas City cedette in casa ai Titans, con Smith che passò un touchdown e subì tre intercetti. La prima vittoria giunse nella settimana 3 in casa dei Dolphins in cui passò 186 yard e tre touchdown, cui fece seguito una netta affermazione nel Monday Night Football contro i Patriots in cui completò 20 passaggi su 26 per 248 yard e 3 touchdown. Dopo una sconfitta coi 49ers e la settimana di pausa, i Chiefs interruppero una striscia di cinque vittorie consecutive dei Chargers battendoli in trasferta in una gara che Smith concluse con 221 yard passate e un touchdown. Quella fu la prima di cinque vittorie consecutive in cui Smith non subì alcun intercetto, segnò il primo touchdown su corsa della sua stagione nella settimana 10 contro i Bills e batté i Seahawks campioni in carica nella settimana 11. La striscia positiva si interruppe a sorpresa quattro giorni dopo contro i Raiders ancora senza vittorie sino a quel momento. Seguirono altre due sconfitte prima che Kansas City tornasse a vendicarsi dei Raiders, battendoli 31-13 in casa. La partita di Smith si concluse con un massimo stagionale di 297 yard passate e due touchdown. Prima dell'ultima gara della stagione contro i Chargers, con Kansas City alla ricerca dell'ultimo posto disponibile per i playoff nel tabellone della AFC, Smith fu costretto a dare forfait a causa di un problema alla milza a causa di un colpo all'addome subito nel penultimo turno contro gli Steelers.

Stagione 2015 I Chiefs aprirono la stagione con una vittoria sui Texans, prima di una serie di cinque sconfitte consecutive che si interruppe nel settimo turno in casa contro gli Steelers, contro cui Smith passò 251 yard e un touchdown. La seconda vittoria consecutiva giunse a Londra contro i Lions sette giorni dopo, in una gara in cui fece registrare la corsa più lunga della carriera, 49 yard. Nel decimo turno i Chiefs vinsero nuovamente, in casa dei Broncos, con Smith che passò 204 yard e un TD. La striscia positiva continuò in casa dei Chargers vincendo per 33-3 dove 20 passaggi su 25 per 253 yard. Nel dodicesimo turno giunse la quinta vittoria consecutiva ai danni dei Bills, dove Smith passò 255 yard e 2 TD.

Nella settimana 14, il record di franchigia di 312 passaggi di Smith senza un intercetto ebbe termine contro i Chargers ma i Chiefs colsero comunque la settima vittoria consecutiva per 10-3 in una gara condizionata da un violento acquazzone. La nona giunse contro i Browns, grazie a cui la squadra si aggiudicò l'accesso ai playoff. La stagione regolare di Smith si chiuse con un nuovo primato personale di 3.486 yard passate, con 20 touchdown e 7 intercetti subiti.

Nella gara del turno delle wild card dei playoff 2015-2016 contro i Texans, Smith completò 17 passaggi su 22 per 190 yard e un touchdown nel 30-0 finale dei Chiefs, che conquistarono la prima vittoria nella post-season dal 1994. La stagione si concluse la settimana successiva con la sconfitta in casa dei Patriots, interrompendo un record di franchigia di 11 vittorie consecutive.

Stagione 2016