Il tamoxifene o tamossifene è un farmaco antitumorale assunto per via orale e appartenente alla famiglia dei modulatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERM).
Storia Lo sviluppo del tamoxifene ha origine da un'area di ricerca che aveva un ampio interesse negli anni sessanta del Novecento, ovvero quella che riguardava i farmaci contraccettivi; si era visto infatti inizialmente che gli antiestrogeni avevano attività come contraccettivi post-coitali negli animali da esperimento, ma nell'uomo poi si vide che inducevano l'ovulazione in donne subfertili. L'interesse verso gli antiestrogeni in questo ambito svanì quindi con questa evidenza clinica, ma il fallimento di questa applicazione diventò un'opportunità per sviluppare dei farmaci contro il tumore alla mammella.
La dipendenza dagli ormoni nella crescita di alcuni tumori al seno si conosceva fin dal 1896, quando il dottor George Beatson riportò che una donna con un cancro al seno metastatico in stadio avanzato rispose sensibilmente alla rimozione delle sue ovaie, che sono gli organi preposti alla sintesi degli ormoni femminili. Altri studi rilevarono che solo una donna su tre rispondeva all'intervento di rimozione e non c'era un modo di sapere quali pazienti avrebbero risposto. Nel 1971 il dottor Elwood Jensen scoprì che esisteva un recettore per gli estrogeni (ER) che mediava l'azione di questi ormoni in particolari tessuti e applicò questo concetto con successo tanto da elaborare un test predittivo per il trattamento del cancro al seno: tramite una biopsia del tumore, il test mira a verificare o meno la presenza dei recettori ER e quindi la risposta della paziente alla terapia sia di rimozione delle ovaie sia alla terapia farmacologica con molecole estrogene sintetiche.
Il primo antiestrogeno non steroideo scoperto fu il MER25 (etamoxitrifetolo), che pur avendo una struttura simile agli estrogeni sintetici, quella del trifeniletanolo, aveva attività antagonista verso il recettore ER. Tuttavia questo farmaco destava preoccupazioni per la sua possibile tossicità se usato in terapie a lungo termine come quella richiesta nel tumore al seno. Questo perché era un derivato strutturale del farmaco ipocolesterolemizzante triparanolo, che era stato ritirato dal commercio: i suoi effetti sui livelli di colesterolo infatti sembravano far aumentare i livelli di desmosterolo e questo si pensava provocasse una maggiore incidenza di cataratta in donne giovani. Di conseguenza, solo farmaci che non modificassero i livelli circolanti di desmosterolo sarebbero stati accettati per una terapia a lungo termine.
Nel 1962, una chimica di nome Dora Richardson sintetizzò il composto ICI46,474, che poi divenne il tamoxifene; lei faceva parte di un team di endocrinologi riproduttivi della Divisione Farmaceutica presso le Imperial Clinical Industries (ora AstraZeneca), a capo della quale c'era il biologo Arthur Walpole. Nel 1967 si scoprì che l'isomero trans di ICI46,474 aveva una parziale attività agonista/antagonista nel ratto mentre aveva una piena attività agonista nel topo, inoltre abbassava i livelli di colesterolo circolante senza alzare i livelli di desmosterolo. Uno studio successivo del 1969 dimostrò che il tamoxifene ad alte dosi induceva l'ovulazione, mentre a basse dosi tendeva ad avere un'azione anti-estrogenica.
C'era però una certa riluttanza nel continuare lo sviluppo di tale farmaco essendo un trattamento palliativo a breve termine per il cancro al seno in fase avanzata. Diversi fattori vennero considerati nella decisione di non proseguire lo sviluppo: la classe di composti non aveva il brevetto negli USA (fu posto nel 1985), inoltre non si riteneva significativo il mercato per un farmaco palliativo che sarebbe stato efficace per un anno in una paziente su tre, non c'erano poi infrastrutture per supportare un programma contro il tumore al seno, e soprattutto era opinione comune che un'altra terapia endocrina non avrebbe aggiunto niente alla lista di terapie contro il cancro al seno.
Nel 1971 uno studio sull'ICI46,474 condotto dal dottor Lars Terenius del dipartimento di farmacologia a Lund, in Svezia, per il trattamento del cancro al seno in pazienti in post-menopausa, mostrò una certa efficacia accompagnata da un profilo migliore per quanto riguardava gli effetti collaterali rispetto agli altri estrogeni o androgeni.
Nell'ottobre del 1973, ICI46,474 uscì nel Regno Unito come farmaco per l'infertilità e come trattamento palliativo del cancro al seno. Nonostante questo, fu sviluppata una strategia per un'appropriata applicazione clinica del farmaco in modo da dirigerlo nelle masse tumorali che avrebbero risposto, cioè quelle la cui crescita è estrogeno-dipendente.
La strategia iniziale per la valutazione del tamoxifene fu l'uso per un anno come terapia adiuvante dopo intervento chirurgico; si temeva infatti che un trattamento più lungo avrebbe causato resistenza al farmaco. Tuttavia, la seguente valutazione di due o cinque anni di terapia adiuvante di pazienti in pre-menopausa con tumore ER positivo mostrò un aumento della sopravvivenza, mentre un anno di terapia non si dimostrò efficace. Con l'aumento della durata della terapia a dieci anni invece, risultò un aumento di ricomparse di tumori e di effetti collaterali (cancro all'endometrio, coaguli di sangue), effetti assenti nella terapia di cinque anni. Questa resistenza al tamoxifene sembrava dovuta soprattutto al fatto che le cellule tumorali crescevano stimolate dal farmaco a livello del seno e dell'endometrio.
La terapia di cinque anni con tamoxifene divenne quindi il trattamento di prima scelta negli anni 1990, grazie anche al vantaggio che dopo la sospensione della terapia l'effetto durava per almeno altri dieci anni; questo probabilmente perché il farmaco modifica la struttura delle cellule tumorali in modo che, dopo la sospensione, le basse concentrazioni di estrogeni rimaste, uccidano le cellule tumorali.
C'erano inoltre numerose evidenze scientifiche che portavano a pensare che il farmaco potesse essere utile per prevenire il tumore al seno: nel 1992 partì negli Stati Uniti uno studio clinico randomizzato su 13 800 volontarie per testare il tamoxifene come agente preventivo per ridurre l'incidenza di cancro al seno in donne ad alto rischio. Ne risultò una diminuzione del 50% in pazienti trattate con tamoxifene rispetto alle pazienti trattate con placebo. Gli attesi effetti collaterali (aumento d'incidenza di trombi e tumore all'endometrio) furono notati solo in donne in post-menopausa. Nel 1998 il tamoxifene fu approvato dall'FDA per la riduzione del rischio di cancro al seno in donne in pre- e post- menopausa.
Farmacodinamica Il tamoxifene presenta un meccanismo d'azione complesso e non ancora chiaramente definito. Il principale bersaglio di questo farmaco è il recettore per gli estrogeni (ER), il quale è un recettore nucleare presente in due diverse isoforme: ERα ed ERβ. Il tamoxifene agisce legandosi al recettore in competizione con il substrato endogeno, l'estradiolo, con una diversa modalità nei confronti delle due isoforme α e β: è un parziale agonista verso ERα, mentre è un totale antagonista nei confronti di ERβ. L'azione del tamoxifene può essere quindi sia pro-estrogena sia anti-estrogena in relazione al tessuto in cui agisce: l'effetto finale dipende dal rapporto di recettori ERα/ERβ presenti e dall'insieme di co-attivatori e co-repressori espressi in una determinata cellula con cui il recettore ER può interagire.
Tuttavia, anche nello stesso tessuto, il tamoxifene può avere effetti opposti. Ad esempio, nel tessuto mammario induce i recettori del progesterone (effetto agonista), mentre inibisce la crescita del cancro al seno (effetto antagonista) nello stesso seno.
Questa azione antagonista risulta essere essenziale nel trattamento di tumori al seno estrogeno-dipendenti, in cui lo sviluppo e la crescita della massa tumorale è favorita dalla presenza di ormoni estrogeni. Dal punto di vista molecolare, il farmaco interagisce con il recettore legandosi a livello del Ligand Binding Domain, sito a cui dovrebbe legarsi l'estrogeno endogeno.
A seguito di questo legame, il complesso tamoxifene-recettore recluta delle molecole chiamate co-repressori e lega il DNA in specifiche regioni chiamate ERE (Estrogen response elements). In questo modo il tamoxifene modula l'espressione genica riducendo l'attività degli estrogeni. In modo particolare induce un arresto della crescita cellulare, bloccando le cellule tumorali allo stato G0/G1 del ciclo cellulare.
Un altro meccanismo suggerito per questa azione antiproliferativa è l'induzione da parte del tamoxifene della sintesi da parte delle cellule tumorali del fattore di crescita trasformante citochina-β (TGF-β), una citochina che agisce come una molecola regolatrice negativa autocrina, cioè induce la morte delle cellule tumorali stesse.
Tuttavia, è stato dimostrato che il tamoxifene può indurre la sintesi del TGF-β anche nelle cellule che non esprimono il recettore degli estrogeni.
Farmacocinetica Assorbimento Il tamoxifene è assorbito rapidamente nel tratto gastrointestinale. La sua biodisponibilità, ossia la frazione di farmaco che raggiunge il circolo sistemico immodificato, è elevata (approssimativamente del 100%) e indipendente dalla dose in quanto subisce uno scarso effetto di primo passaggio. A seguito della somministrazione di una dose di 40 mg di tamoxifene, la concentrazione plasmatica massima (Cmax) raggiunta è di circa 65 µg/L e si registra dopo circa 3-4 ore dalla somministrazione.
Distribuzione Il tamoxifene ha elevata affinità di legame per le proteine plasmatiche, specie per l'albumina (maggiore del 95%). La sua distribuzione è stata studiata in tessuti animali mediante l'utilizzo del [C14] tamoxifene: elevata radioattività è stata registrata nel tessuto mammario, nell'utero, nel fegato, nei reni, polmoni e pancreas. Nell'uomo il volume di distribuzione è di circa 60 L/kg.
Metabolismo Il tamoxifene subisce metabolismo di fase I nel fegato per opera della famiglia dei citocromi P450. I metaboliti che si formano derivano dalla sua idrossilazione, demetilazione e coniugazione e come tali essi agiscono similmente al farmaco immodificato contribuendo all'effetto terapeutico. Le isoforme dei citocromi che intervengono nel metabolismo del tamoxifene sono CYP3A4, CYP2C19 e CYP2D6. I metaboliti che si formano sono N-demetiltamoxifene, che si forma per N-demetilazione del tamoxifene per opera del CYP3A4, e il 4-idrossitamoxifene o afimoxifene, che si forma per idrossilazione in posizione 4 del tamoxifene per opera del CYP2D6. L'N-demetiltamoxifene è un metabolita attivo con minor affinità per il recettore degli estrogeni (ER) rispetto al tamoxifene; esso può essere ulteriormente metabolizzato per idrossilazione per opera del CYP2D6 formando un altro metabolita attivo detto endoxifene (N-demetil-4-idrossitamoxifene). Afimoxifene ed endoxifene sono metaboliti attivi con un'affinità da 30 a 100 volte maggiore per il recettore degli estrogeni (ER) rispetto al tamoxifene stesso. Il tamoxifene ha solamente il 6% e il 7% dell'affinità dell'estradiolo rispettivamente per i recettori ERα e ERβ mentre l'endoxifene ha il 178% e il 338% dell'affinità dell'estradiolo per ERα ed ERβ.
La concentrazione sierica del tamoxifene allo stato stazionario è raggiunta dopo circa 3-4 settimane per dosaggi pari a 20 mg/die o 40 mg/die. Le concentrazioni medie allo steady-state variano tra 164-494 µg/L, per somministrazione di 20 mg/die e 186-214 µg/L, per dosaggi pari a 40 mg/die. L'area sottesa alla curva (AUC), per somministrazione di 10 mg di tamoxifene due volte al giorno per 21 giorni, è di 1 597 µg*h/L.
Escrezione