La levotiroxina (o L-tiroxina) è un levo-isomero preparato sinteticamente dell'ormone tiroideo tiroxina (T4, un derivato tirosinato tetraiodinato), un importante ormone endogeno secreto dalla ghiandola tiroidea, impiegato nel trattamento dell'ipotiroidismo primario, secondario e terziario.
Conosciuta anche con i nomi commerciali Eltroxin, Ermeza, Euthyrox, Levo-T, Levothroid, Levoxyl, Np Thyroid, Synthroid, Thyquidity, Tirosint e Unithroid, la levotiroxina è principalmente utilizzata per trattare l'ipotiroidismo, una condizione in cui la ghiandola tiroidea non è più in grado di produrre quantità sufficienti degli ormoni tiroidei T4 (tetraiodotironina o tiroxina) e T3 (triiodotironina o Liotironina), con conseguente diminuzione degli effetti di downstream di questi ormoni. In assenza di quantità sufficienti di ormoni tiroidei circolanti, iniziano a svilupparsi sintomi di ipotiroidismo come stanchezza cronica, aumento della frequenza cardiaca, depressione, pelle e capelli secchi, crampi muscolari, stitichezza, aumento di peso, compromissione della memoria e scarsa tolleranza alle basse temperature.
In risposta al rilascio dell'ormone stimolante la tiroide da parte dell'ipofisi, una ghiandola tiroidea che funziona normalmente produrrà e secernerà T4, che viene quindi convertito attraverso la deiodinazione nel suo metabolita attivo T3. Sebbene il T4 sia il principale prodotto secreto dalla ghiandola tiroidea, il T3 esercita la maggior parte degli effetti fisiologici degli ormoni tiroidei, con una potenza relativa di circa 1:4 (T4:T3). Il T4 e il T3 agiscono su quasi tutte le cellule del corpo, ma hanno un effetto particolarmente spiccato sul sistema cardiovascolare, di conseguenza, molte funzioni cardiache compresa la frequenza cardiaca, la gittata cardiaca e la resistenza vascolare sistemica, sono strettamente legate allo stato tiroideo.
Prima del suo sviluppo, il preparato di tiroide derivante porcina o disidratata era il pilastro del trattamento dell'ipotiroidismo, tuttavia, ciò non è più raccomandato per la maggior parte dei pazienti a causa di diverse preoccupazioni cliniche, inclusa la limitata evidenza da studi controllati a sostegno del suo uso. I prodotti a base di tiroide disidratata contengono un rapporto T4:T3 di 4,2:1, che è significativamente inferiore al rapporto di 14:1 di secrezione della ghiandola tiroidea umana. Questa maggiore proporzione di T3 nei prodotti a base di tiroide disidratata può portare a livelli sovra-fisiologici di T3, il che potrebbe portare i pazienti a rischio di tireotossicosi se la terapia con estratto di tiroide non viene adeguata in base al tireotropina sierica.
Farmacologia
Indicazione d'uso La levotiroxina orale è un farmaco approvato per il trattamento dell'ipotiroidismo primario, secondario e terziario. L'ipotiroidismo primario è causato da insufficienza della ghiandola tiroidea, con la causa più comune rappresentata da una condizione autoimmune come la tiroidite di Hashimoto e dall'ipotiroidismo iatrogeno dopo una tiroidectomia. L'ipotiroidismo secondario si verifica quando è affetta l'ipofisi, che può essere causato da adenomi ipofisari o interventi chirurgici. In questa condizione, si osserva una diminuzione della produzione dell'ormone tireostimolante. L'ipotiroidismo terziario è raro e si verifica quando il problema è nell'ipotalamo, con una ridotta produzione dell'ormone di rilascio della tireotropina.
Inoltre, il farmaco è approvato dalla Food and Drug Administration per la soppressione dell'ormone tireotropico come coadiuvante alla chirurgia e alla terapia con radioiodio nel trattamento del cancro differenziato della tiroide dipendente dalla tireotropina. La formulazione parenterale è approvata dalla Food and Drug Administration per il trattamento del coma da mixedema o dell'ipotiroidismo grave.
L'uso off-label include il suo impiego per il recupero di organi da cadavere e il trattamento dell'ipotiroidismo subclinico. L'ipotiroidismo subclinico con livelli di tireotropina superiori a 10 mUI/L e pazienti sintomatici dovrebbe essere trattato con terapia a base di levotiroxina.
Una metanalisi di 23 studi relativi a 763 adulti affetti da ipotiroidismo, pubblicata nel 2026, ha mostrato che non si tratta di un farmaco dimagrante.
Farmacodinamica La levotiroxina orale è un ormone sintetico che esercita gli stessi effetti fisiologici del T4 endogeno, mantenendo così livelli normali di T4 in caso di carenza.
Il farmaco ha uno stretto indice terapeutico e viene titolata per mantenere uno stato eutiroideo con un livello di tireotropina all'interno di un intervallo terapeutico di 0,4-4,0 mUI/L. Un sovradosaggio o sottodosaggio di levotiroxina può avere effetti negativi sulla crescita e lo sviluppo, sulla funzione cardiovascolare, sul metabolismo osseo, sulla funzione riproduttiva, sulla funzione cognitiva, sullo stato emotivo, sulla funzione gastrointestinale e sul metabolismo del glucosio e dei lipidi. La dose di levotiroxina dovrebbe essere titolata lentamente e con attenzione, e i pazienti dovrebbero essere monitorati per la loro risposta alla titolazione per evitare questi effetti, con un controllo semestrale per evitare un sovratrattamento, che può portare all'ipertiroidismo con sintomi come di aumento della frequenza cardiaca, diarrea, tremore, ipercalcemia e debolezza.
Poiché molte funzioni cardiache, compresa la frequenza cardiaca, la gittata cardiaca e la resistenza vascolare sistemica, sono strettamente legate allo stato tiroideo, un sovratrattamento può causare aumento della frequenza cardiaca, spessore della parete cardiaca e contrattilità cardiaca e può precipitare angina o aritmie, specialmente nei pazienti con patologie cardiovascolari pre-esistenti e negli anziani. Nei pazienti con qualsiasi patologia cardiaca, la levotiroxina dovrebbe essere iniziata con dosi inferiori rispetto a quelle raccomandate per i soggetti più giovani o per i pazienti senza malattie cardiache. I pazienti che ricevono contemporaneamente levotiroxina e agenti simpaticomimetici dovrebbero essere monitorati per segni e sintomi di insufficienza coronarica.
Un sovradosaggio del farmaco può causare un aumento della riassorbimento osseo e una diminuzione della densità minerale ossea, soprattutto nelle donne in post-menopausa. L'aumento della riassorbimento osseo può essere associato a livelli elevati di calcio e fosforo nel siero e nell'escrezione urinaria, a elevate concentrazioni di fosfatasi alcalina ossea e a livelli soppressi di ormone paratiroideo nel siero.
L'aggiunta della terapia con levotiroxina nei pazienti con diabete mellito può peggiorare il controllo glicemico e comportare un aumento delle necessità di agenti antidiabetici o insulina, richiedendo un attento monitoraggio del controllo glicemico dopo l'inizio, la modifica o la sospensione della levotiroxina.
Meccanismo d'azione La levotiroxina è un levo-isomero sinteticamente preparato dell'ormone tiroideo tiroxina (T4, un derivato tirosinato tetraiodinato) che agisce come sostituto nelle sindromi di deficienza come l'ipotiroidismo. Il T4 è l'ormone principale secreto dalla ghiandola tiroidea ed è chimicamente identico al T4 secreto naturalmente: aumenta il tasso metabolico, riduce la produzione di tireotropina dalla lobi anteriori dell'ipofisi e, nei tessuti periferici, viene convertito in T3. La tiroxina viene rilasciata dalla sua proteina precursore, la tiroglobulina, attraverso la proteolisi e secreta nel sangue, dove viene poi deiodinata perifericamente per formare la triiodotironina (T3), che esercita un ampio spettro di effetti stimolanti sul metabolismo cellulare. T4 e T3 hanno una potenza relativa di circa 1:4.
L'ormone tiroideo aumenta il tasso metabolico delle cellule di tutti i tessuti del corpo. Nel feto e nel neonato, l'ormone tiroideo è importante per la crescita e lo sviluppo di tutti i tessuti, compresi ossa e cervello. Negli adulti, l'ormone tiroideo contribuisce a mantenere la funzione cerebrale, il metabolismo degli alimenti e la temperatura corporea.
Gli ormoni tiroidei hanno dimostrato di esercitare sia effetti genomici che non genomici. Esprimono i loro effetti genomici diffondendosi nel nucleo cellulare e legandosi ai recettori degli ormoni tiroidei in regioni del DNA chiamate elementi di risposta degli ormoni tiroidei vicino ai geni. Questo complesso di T4, T3, DNA e altre proteine co-regolatrici provoca un cambiamento conformazionale e uno spostamento nella regolazione trascrizionale dei geni vicini, nella sintesi dell'RNA messaggero e nella produzione di proteine citoplasmatiche. Ad esempio, nei tessuti cardiaci, è stato dimostrato che il T3 regola i geni per le catene pesanti di α- e β-miosina, la produzione delle proteine del reticolo sarcoplasmatico calcio-attivate (Ca2+-ATPasi) e fosfolambano, i recettori β-adrenergici, le proteine guanina-nucleotidi regolatorie e le ciclasi adenylyl di tipo V e VI, nonché diversi trasportatori ionici della membrana plasmatica, come Na+/K+–ATPasi, scambiatore Na+/Ca2+ e canali di potassio dipendenti dalla tensione, tra cui Kv1.5, Kv4.2 e Kv4.3. Di conseguenza, molte funzioni cardiache, compresa la frequenza cardiaca, l'output cardiaco e la resistenza vascolare sistemica, sono strettamente legate allo stato tiroideo. Le azioni non genomiche degli ormoni tiroidei sono state dimostrate avvenire attraverso il legame con un recettore della membrana plasmatica, l'integrina aVb3, nel sito di riconoscimento Arg-Gly-Asp. Dal punto di vista della superficie cellulare, il legame del T4 con l'integrina provoca effetti a valle, tra cui l'attivazione della proteina chinasi mitogeno-attivata (MAPK; ERK1/2) e causa effetti successivi su eventi cellulari/nucleari, tra cui l'angiogenesi e la proliferazione delle cellule tumorali.
Assorbimento L'assorbimento del T4 somministrato per via orale dal tratto gastrointestinale varia dal 40% all'80%, con la maggior parte della dose di levotiroxina assorbita dal digiuno e dall'ileo superiore. L'assorbimento del T4 aumenta durante il digiuno e diminuisce in sindromi di malassorbimento e in presenza di alcuni alimenti come la soia, il latte e le fibre alimentari. L'assorbimento può anche diminuire con l'avanzare dell'età. Inoltre, molti farmaci influenzano l'assorbimento del T4, tra cui i sequestranti degli acidi biliari, il sucralfato, gli inibitori di pompa protonica e minerali come il calcio (presente anche nello yogurt e nei prodotti lattiero-caseari), il magnesio e gli integratori di ferro e alluminio. Per prevenire la formazione di chelati insolubili, la levotiroxina dovrebbe essere generalmente assunta a stomaco vuoto, almeno 2 ore prima di un pasto e separata da almeno 4 ore da eventuali agenti interagenti.
Volume di distribuzione I dati riguardanti il volume di distribuzione non sono attualmente disponibili.
Legame proteico Gli ormoni tiroidei circolanti sono legati in misura superiore al 99% alle proteine plasmatiche, tra cui la globulina legante la tiroxina, la prealbumina legante la tiroxina e l'albumina. L'affinità maggiore della globulina legante la tiroxina e della prealbumina legante la tiroxina per il T4 spiega in parte i livelli sierici più elevati, la lenta eliminazione metabolica e la lunga emivita del T4 rispetto al T3. Gli ormoni tiroidei legati alle proteine esistono in un equilibrio inverso con piccole quantità di ormone libero, dove solo l'ormone non legato è metabolicamente attivo.
Metabolismo Circa il 70% del T4 secreto viene deiodinato in quantità uguali di T3 e reverse triiodothyronine (rT3), che è inattivo dal punto di vista calorico. Il T4 viene eliminato lentamente attraverso la sua principale via metabolica per diventare T3 tramite deiodinazione sequenziale, dove circa l'80% del T3 circolante proviene dal T4 periferico. Il fegato è il principale sito di degradazione sia per il T4 che per il T3, con deiodinazione del T4 che avviene anche in diversi altri siti, tra cui il rene e altri tessuti.