Nel corso della sua carriera politica è stato vicepresidente della Camera dei deputati per Il Popolo della Libertà dal 6 maggio 2008 al 29 aprile 2013, ministro delle infrastrutture e dei trasporti dal 28 aprile 2013 al 20 marzo 2015 nei governi Letta e Renzi, coordinatore di Alternativa Popolare dal 26 settembre al 18 dicembre 2017 e presidente di Noi con l'Italia dall'8 luglio 2021 al 12 luglio 2023.
Biografia Nato a Milano, figlio secondogenito di una coppia immigrata dall'Abruzzo (il padre Nicola Giovanni Giuseppe Lupi, muratore, e la madre Maria Addolorata Seca, operaia all'Alemagna, erano originari di Fossacesia, in provincia di Chieti, dove era nato il loro primogenito Luciano).
Consegue la laurea in scienze politiche con indirizzo economico all'Università Cattolica del Sacro Cuore di Milano nel 1984, con una tesi su "l'introduzione del sistema editoriale integrato nel giornalismo quotidiano". Durante quegli anni ha aderito al movimento cattolico di Comunione e Liberazione (CL), incontrandone anche il fondatore don Luigi Giussani, ed alla Compagnia delle Opere, associazione imprenditoriale fondata da professionisti che si ispiravano al carisma di CL; ha anche lavorato per mantenersi gli studi, vendendo bibite allo stadio di San Siro, dando ripetizioni, insegnando religione in una scuola media al quartiere Tessera di Cesano Boscone (a ovest di Milano) e facendo l'autista.
Nel 1984 diventa giornalista pubblicista, iscrivendosi all'ordine dei giornalisti della Lombardia, mentre nel 1990 diventa socio della Federazione Relazioni Pubbliche Italia.
Dopo esser stato, per i due anni di vita universitaria, amministratore della Cooperativa Universitaria Studio e Lavoro (CUSL), dal 1984 al 1993 è assunto al settimanale cattolico il Sabato prima come assistente personale dell'amministratore delegato, infine quale direttore marketing, fino alla chiusura del giornale.
Dal 1989 è membro del consiglio di amministrazione dello SMAU. Dal settembre 1994 ricopre il ruolo di amministratore delegato di Fiera Milano Congressi, società controllata di Fiera Milano ruolo da cui si è autosospeso il 3 maggio 2013.
Vita privata Residente nel quartiere degli Olmi di Milano, è sposato con Emanuela Dalmiglio, dalla quale ha avuto tre figli: Andrea, Luca e Federica. È tifoso del Milan.
Carriera politica Consigliere comunale e assessore a Milano Alle elezioni amministrative del 1993 si candida al consiglio comunale di Milano, tra le liste della Democrazia Cristiana (DC) a sostegno del candidato sindaco Piero Bassetti, risultando eletto consigliere comunale, ricoprendo gli incarichi di presidente della Commissione consiliare Urbanistica e fino al 1996 vicepresidente del Consiglio comunale sotto l'amministrazione comunale del sindaco leghista Marco Formentini.
Nel 1994, con lo scioglimento della DC, aderisce alla rinascita del Partito Popolare Italiano (PPI) di Mino Martinazzoli, ma in vista delle elezioni amministrative del 1997 aderisce a Forza Italia, con cui viene rieletto consigliere comunale di Milano tra le sue liste, raccogliendo 3.004 preferenze, e, successivamente, nominato assessore allo sviluppo del territorio, edilizia privata e arredo urbano nella giunta comunale di Milano guidata da Gabriele Albertini, incarico che mantiene fino al 2001.
Per atti intervenuti durante tale operato è stato indagato per tentata truffa e tentato abuso d'ufficio per la concessione a una federazione della Compagnia delle Opere della Cascina San Bernardo, vicino a Chiaravalle, e sul suo uso post-ristrutturazione, insieme al collega Antonio Verro, entrambi membri di Forza Italia. Entrambi sono stati poi prosciolti in udienza preliminare "perché il fatto non sussiste".
Elezione a deputato
Alle elezioni politiche del 2001 viene candidato alla Camera dei deputati nel collegio elettorale di Merate, sostenuto dalla coalizione di centro-destra Casa delle Libertà in quota forzista, risultando eletto deputato con il 51,26% dei voti e superando i candidati de L'Ulivo Mauro Guerra (42,58%) e della Lista Di Pietro Giuseppe Mastrogiorgio. Nel corso della XIV legislatura è stato membro e capogruppo per Forza Italia nella 8ª Commissione Ambiente, territorio e lavori pubblici.
Nel 2005 propone una nuova legislazione urbanistica, poi bocciata dal Parlamento, conforme a un Piano di rinascita che intende sostituire gli atti autoritativi della pubblica amministrazione con atipici atti negoziali paritetici contrattati fra ente pubblico e soggetti privati.
Alle elezioni politiche del 2006 viene ricandidato alla Camera, tra le liste di Forza Italia nella circoscrizione Lombardia 1 in ottava posizione, venendo rieletto a Montecitorio. Nel frattempo divenne Responsabile nazionale lavori pubblici e territorio di Forza Italia. Nella XV legislatura della Repubblica è stato membro della 8ª Commissione Ambiente, territorio e lavori pubblici e presidente della Grande commissione italo-russa.
Vicepresidente della Camera
Alle elezioni politiche del 2008 viene ricandidato e rieletto per la terza volta a Montecitorio nelle liste de Il Popolo della Libertà nella circoscrizione Lombardia 1. Nel corso della XVI legislatura della Repubblica Italiana è stato componente della 8ª Commissione Ambiente, territorio e lavori pubblici, 9ª Commissione Trasporti, poste e telecomunicazioni, Commissione parlamentare per l'indirizzo generale e la vigilanza dei servizi radiotelevisivi, oltre ad essere eletto quale uno dei vicepresidenti della Camera per tutta la legislatura.
Dopo l'elezione ha fondato nel 2009 l'iniziativa benefica del "Montecitorio Running Club" riunendo oggi oltre 80 deputati di diverso orientamento politico che insieme promuovono la raccolta fondi per diverse cause benefiche.
Cattolico praticante, è stato il padrino di Magdi Allam, in occasione del suo battesimo da parte di papa Benedetto XVI nel 2008. Inoltre a gennaio 2011 firma, insieme al presidente della Regione Lombardia Roberto Formigoni ed altri, una lettera aperta per chiedere ai cattolici italiani di sospendere ogni giudizio morale nei confronti di Silvio Berlusconi, indagato dalla procura di Milano per concussione e prostituzione minorile.
A maggio 2011 il sindaco di Milano Letizia Moratti, durante la campagna elettorale per farsi rieleggere alle elezioni amministrative di quell'anno, afferma che in caso di riconferma Lupi sarebbe stato assessore alla Casa, Periferia e Urbanistica del Comune di Milano nella sua seconda giunta. Tuttavia, le elezioni comunali sono vinte dal candidato di centro-sinistra Giuliano Pisapia.
È tra i promotori con l'Intergruppo parlamentare per la Sussidiarietà e l'Associazione TrecentoSessanta di Enrico Letta della legge bipartisan "Incentivi fiscali per il rientro dei lavoratori in Italia" che intende favorire il rientro dei lavoratori under 40 in Italia grazie ad incentivi fiscali, nonché della proposta di legge sui piccoli comuni, nonché della nuova legge sui principi di governo del territorio. Promotore della legge per la stabilizzazione del 5x1000.
Alle elezioni politiche del 2013 viene ricandidato e rieletto deputato tra le file del Popolo delle Libertà nella circoscrizione Lombardia 1; il 21 marzo 2013 viene rieletto vicepresidente della Camera dei deputati.
Ministro delle infrastrutture e dei trasporti
Con la nascita del governo di larghe intese guidato da Enrico Letta, il 28 aprile 2013 giura nelle mani del Presidente della Repubblica Giorgio Napolitano come Ministro delle infrastrutture e dei trasporti nel governo Letta, il primo di grande coalizione tra Il Popolo della Libertà, Partito Democratico, Unione di Centro e Scelta Civica, succedendo così al tecnico Corrado Passera.
Il 30 settembre 2013 assieme ai cinque altri ministri del PdL presenta dimissioni "irrevocabili" su ordine di Silvio Berlusconi, che successivamente vengono respinte dal Presidente del consiglio Enrico Letta.
Passaggio dal PdL al Nuovo Centrodestra
Il 16 novembre 2013, dinanzi alla sospensione delle attività del Popolo della Libertà, decide di aderire al Nuovo Centrodestra guidato da Angelino Alfano. La nuova formazione politica, dopo aver sostenuto il dimissionario governo Letta, assicura la fiducia anche al governo Renzi, che lo conferma Ministro dei Trasporti.
A febbraio 2014, secondo indiscrezioni giornalistiche, sarebbe indagato dalla Procura di Tempio, che avrebbe ipotizzato nei suoi confronti il reato di concorso in abuso in atti d'ufficio, per aver nominato a commissario dell'Autorità portuale sarda, incarico che varrebbe 250.000 euro l'anno, l'ex senatore del PdL Fedele Sanciu, il quale non avrebbe le competenze specifiche né i titoli accademici per poter ricoprire il ruolo.
Nell'aprile 2014, in vista delle elezioni europee, viene candidato come capolista nella circoscrizione Italia nord-occidentale (che raccoglie i 19 collegi elettorali della Liguria, della Lombardia, del Piemonte e della Valle d'Aosta) per il Nuovo Centrodestra-Unione di Centro. Con 46.474 preferenze è il primo nella circoscrizione Nord Ovest per NCD-UDC e viene eletto, risultando uno dei tre europarlamentari del partito a livello nazionale. Tuttavia, ha rinunciato al seggio, decidendo di restare al governo, al suo posto è subentrato Massimiliano Salini.
Dimissioni da Ministro A seguito dello vicende connesse allo scandalo dell'inchiesta "Grandi opere" che, pur non essendo indagato Lupi, vedeva coinvolte alcune persone vicine a lui o che hanno collaborato con il suo Ministero accusate di corruzione (su tutti l'ex capo della struttura tecnica del MIT Ercole Incalza, arrestato assieme ad alcuni suoi collaboratori), rassegna le dimissioni da Ministro il 20 marzo 2015 davanti all'aula di Montecitorio, decisione presa a un giorno prima che alla Camera si svolgesse il voto sulla mozione di sfiducia presentata nei suoi confronti da Movimento 5 Stelle e Sinistra Ecologia Libertà, che aveva buone probabilità di passare.
Nell'ambito dell'inchiesta "Appaltopoli" viene accusato di "aver procurato degli incarichi di lavoro" al figlio Luca, neolaureato in Ingegneria e assunto dall'imprenditore Stefano Perotti, suo amico. E anche altri. L'indagine non si concluse con un rinvio a giudizio al riguardo.
Capogruppo di Area Popolare L'8 aprile 2015, secondo una decisione di Angelino Alfano, Lupi sostituisce Nunzia De Girolamo, in contrasto con Alfano, come nuovo capogruppo alla Camera dei deputati di Area Popolare.
L'anno seguente, alle amministrative 2016 a Milano, viene candidato a consigliere comunale come capolista per Area Popolare nella lista civica "Milano Popolare", a sostegno del candidato sindaco di centro-destra il manager Stefano Parisi. Anche se vincerà però Giuseppe Sala, il candidato sindaco del centro-sinistra, Lupi raccoglie circa 1.500 preferenze piazzandosi dietro a Matteo Forte, che entra in consiglio comunale.
Coordinatore di Alternativa Popolare Scontento per l'alleanza con il centro-sinistra alle elezioni regionali in Sicilia del 2017, il 26 settembre Alfano decide di nominarlo coordinatore nazionale di Alternativa Popolare (successore del dissolto NCD).
A dicembre 2017 si intensificano gli scontri tra l'ala del partito favorevole al ritorno nel centro-destra, guidata dallo stesso Lupi, Roberto Formigoni e Gabriele Albertini, e quella favorevole a mantenere l'alleanza col centro-sinistra di Matteo Renzi, capeggiata da Beatrice Lorenzin e Fabrizio Cicchitto.
Il 12 dicembre la Direzione nazionale del partito approva all'unanimità una mozione che sancisce la "separazione consensuale" delle due ale del partito: l'ala sinistra mantiene il simbolo e il nome di Alternativa Popolare (AP), mentre l'ala destra riacquista il nome e il simbolo del dissolto Nuovo Centrodestra (NCD). Viene però deliberato che i due gruppi parlamentari restino uniti fino allo scioglimento delle Camere.
Il 18 dicembre, con la "separazione consensuale" di AP, Lupi viene sollevato dall'incarico di coordinatore nazionale.
Ritorno nel centro-destra