Il metilfenidato cloridrato (MPH) è un farmaco appartenente alla classe degli psicostimolanti, con una struttura 2-benzil piperidinica strutturalmente simile al farmaco analgesico meperidina cloridrato (petidina).
Parte della struttura base della molecola è assimilabile a quella di catecolamine e feniletilamine, dalle quali si differenzia tuttavia per l'esclusiva presenza del gruppo piperidinico in luogo del gruppo amminico. Detta struttura infine è simile anche a quella delle amfetamine.
Data la sua spiccata attività stimolante, il farmaco trova largo impiego in una serie di disturbi DSM/a e off-label.
In Italia è commercializzato per il trattamento farmacologico del disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD), con i nomi commerciali Ritalin, Medikinet e Equasym; Ritalin e Medikinet sebbene presentino lo stesso principio attivo differiscono per modalità di rilascio. Il primo, Ritalin, è a rilascio immediato mentre il secondo, Medikinet, a rilascio modificato. Il metilfenidato è stato distribuito anche come Noku e Tuzulby, entrambi marchi fuori commercio.
Descrizione Presenta una struttura simile a quella delle amfetamine, sia dal punto di vista dell'osservazione clinica, sia dal punto della struttura chimica, dato che le due molecole hanno un'analogia strutturale parziale, nonostante gli effetti e la potenza del farmaco siano inferiori rispetto al gruppo delle amfetamine, anche per via del diverso meccanismo d'azione di queste ultime.
Il metilfenidato può essere soggetto ad abuso, uso improprio del farmaco e a tolleranza a causa dei suoi effetti psicotropi.
Tuttavia, essendo il farmaco difficilmente reperibile poiché erogato solo in centri autorizzati, il rischio di abuso è minimo. Non è stato registrato alcun caso di overdose dovuta all'assunzione o all'abuso dello stesso.
Tuttavia il metilfenidato cloridrato è un farmaco psicotropo che nell'aspetto clinico dà circa un terzo della dipendenza rispetto alle benzodiazepine, per cui ha un profilo alquanto favorevole per quanto riguarda la dipendenza farmacologica, ma la tolleranza e l'aumento del dosaggio non sono infrequenti poiché il sistema nervoso centrale si abitua in modo graduale ma lento al dosaggio prescritto specialmente nei quadri di ipersonnie e narcolessia, per cui si necessita un aumento della dose giornaliera che nella clinica di solito presenta un simil ''effetto tetto'' dai 120 mg/die fino ai 200 mg/die (sui 2 - 3,5 mg/kg) per un paziente adulto, ricordando che la posologia media massima per gli adulti fissata dal NICE Inglese è di 100 mg/die o quella fissata dall'FDA per gli adulti fino a un massimo di 2 mg/kg/die (variabile on label da 0,25 mg/kg/die a 2 mg/kg/die, off-label sono stati riportati dosaggi eccedenti i 300–400 mg/die, si segnalano casi di abuso che arrivavano a oltre 3000 mg/die, permettendo a questo farmaco di avere un ampio margine di sicurezza sul range di dosaggio clinico).
Nel quadro generale viene considerato un farmaco psicostimolante maneggevole, relativamente più sicuro e più leggero rispetto alla classe delle amfetamine (es: dextroamfetamina solfato (Adderall, Dexedrine) o metilamfetamina cloridrato (Desoxyn)).
Le indicazioni on-label del metilfenidato cloridrato: Il farmaco trova indicazione, in Italia, in neuropsichiatria Infantile e psichiatria per adulti, per il trattamento del disturbo da deficit di attenzione/Iperattività (ADHD) nei bambini sopra i 6 anni fino ai 18 anni, e anche negli adulti a cui è stata diagnosticata dopo i 18 anni.
Le indicazioni off-label del metilfenidato cloridrato sono:
Per trattare la sintomatologia da postumi di traumi cranici; Nel trattamento dell'ipersonnia primaria o secondaria ad altre cause, particolarmente se molto invalidante, come seconda linea dopo il fallimento della terapia con Modafinil; I sintomi diurni di stanchezza ed episodi di eccessiva sonnolenza diurna (EDS) indotti dalla narcolessia, come seconda linea dopo il fallimento della terapia con Modafinil; Sperimentalmente nella terapia di disassuefazione da abuso e dipendenza da forti stimolanti del sistema nervoso come la metamfetamina, oppure la cocaina; Nel trattamento della sindrome da affaticamento cronico (CFS); Come adiuvante nella terapia del dolore e nelle cure palliative: per contrastare la stanchezza (fatigue) data da farmaci oppiacei spesso somministrati ad alte dosi per il controllo del dolore, e come adiuvante nella cachessia neoplastica, da AIDS o data da altre patologie severamente invalidanti come ad esempio la sclerosi multipla; Per il trattamento di pazienti selezionati con disturbo depressivo maggiore ricorrente e severo, non rispondente ai farmaci antidepressivi associati alla psicoterapia e/o ad altre terapie adiuvanti.
In Italia è venduto dall'8 marzo 2007 dalla società farmaceutica Novartis Farma con il nome commerciale di Ritalin nella forma commerciale di compresse a rilascio immediato da 10 mg in confezione da 30 compresse, e sotto il nome commerciale di Equasym e Medikinet nella forma farmaceutica di compresse a rilascio modificato da 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg e 40 mg in confezione da 30 compresse a rilascio modificato da assumersi una volta al giorno. Attualmente in Italia i farmaci contenenti metilfenidato cloridrato sono inseriti nella sezione A della tabella dei medicinali e pertanto sono vendibili tramite presentazione di ricetta medica ministeriale a ricalco (RMR).
Negli Stati Uniti è commercializzato sotto il nome di Ritalin, Ritalina, Concerta, Metadate, Methylin ER e Rubifen, come racemo. Focalin è un preparato che contiene invece solo l'enantiomero destrogiro del metilfenidato, il dexmetilfenidato.
Storia Il metilfenidato è stato brevettato nel 1954 dalla Ciba Pharmaceutical Company (successivamente diventata Novartis). Inizialmente era utilizzato per il trattamento della depressione, sindrome da affaticamento cronico e narcolessia.
Il metilfenidato è prodotto negli Stati Uniti, ma la molecola è sintetizzata anche in Messico e Argentina, grazie a particolari accordi commerciali tra le case farmaceutiche locali e la Novartis. La vendita di metilfenidato è approvata in alcuni Stati europei, come il Regno Unito e la Germania, ma il numero di prescrizioni è nettamente inferiore al dato statunitense.
Nel 2000 la Food and Drug Administration (FDA) ha approvato Concerta, una formulazione a rilascio prolungato che permette una singola somministrazione giornaliera. Studi mostrano che queste formulazioni hanno un'efficacia analoga quelle a rilascio immediato.
Nell'aprile 2006 è stato approvato un cerotto per uso transdermico chiamato Daytrana, disponibile solo negli Stati Uniti nelle dosi da 10, 15, 20, o 30 mg.
Farmacodinamica Metilfenidato è un composto racemo del quale si ritiene che l'enantiomero l- sia farmacologicamente inattivo. La molecola agisce come un debole stimolante del sistema nervoso centrale con effetti più accentuati sulle attività mentali che non su quelle motorie. Il farmaco ha anche un effetto calmante, e riduce il comportamento impulsivo nei bambini affetti da ADHD. Azioni simili sono state dimostrate anche negli adulti. Il preciso meccanismo d'azione non è stato ancora chiarito, anche se appare diverso da quello delle anfetamine. Molti studiosi ritengono che gli effetti stimolanti siano legati all'inibizione della ricaptazione di dopamina nel corpo striato e forse anche, in misura minore, della noradrenalina. Probabilmente proprio questo squilibrio tra recettori della dopamina e della noradrenalina comporta un incremento dei livelli del neurotrasmettitore nel cervello e un blocco parziale dei mediatori che lo rimuovono dalle sinapsi. In ogni caso la modalità con la quale il metilfenidato esercita i suoi effetti sulle attività mentali e comportamentali nei bambini non è stata ancora chiaramente dimostrata.
Farmacocinetica Il metilfenidato cloridrato dopo somministrazione per via orale è assorbito rapidamente e quasi completamente dal tratto gastroenterico. La biodisponibilità assoluta è del 20-30% circa per l'enantiomero d- e del 5-8% per l'enantiomero l-, come conseguenza di un notevole metabolismo di primo passaggio. La contemporanea assunzione di cibo non altera significativamente l'assorbimento. Il picco plasmatico (Cmax) è raggiunto circa 1-2 ore (Tmax) dopo la somministrazione, e varia notevolmente da paziente a paziente. Nel torrente ematico il metilfenidato e i suoi metaboliti si distribuiscono tra il plasma (57%) e gli eritrociti (43%). Il legame con le proteine plasmatiche è piuttosto basso (variabile dal 10% al 33% circa). Il metilfenidato è rapidamente biotrasformato dalla carbossilesterasi CES1A1. Il principale metabolita non esterificato è l'acido α-fenil-2- piperidin acetico (acido ritalinico). Il picco plasmatico di questo metabolita è raggiunto dopo circa 2 ore dalla somministrazione e risulta 30-50 volte maggiore del farmaco progenitore. L'emivita di questo metabolita è circa doppia rispetto a quella del metilfenidato. L'azione terapeutica sembra essere principalmente legata alla sostanza immodificata.
Usi clinici Il farmaco è stato autorizzato per il trattamento dell'ADHD nei bambini che abbiano compiuto i 6 anni, e negli adolescenti, nei quali i semplici interventi psicosociali o psicocomportamentali si siano dimostrati insoddisfacenti.
Il trattamento deve essere iniziato sotto la responsabilità di un medico specialista in neuropsichiatria infantile o un medico specialista in psichiatria.
Il trattamento farmacologico dell'ADHD deve essere inserito in un programma globale comprendente misure terapeutiche quali quelle di tipo psicologico, educativo e sociale, tutte miranti a stabilizzare i bambini e la sindrome.
In Italia il farmaco a rilascio modificato medikinet è utilizzato anche per trattare l'ADHD negli adulti, il regime di prescrizione rimane identico e la dispensazione è a carico del SSN.
Utilizzi off-label (in Italia):
Il metilfenidato viene impiegato nei disturbi del sonno caratterizzati da eccessiva sonnolenza diurna {EDS} di grado da moderato a severo: in modo specifico nel trattamento della narcolessia con o senza cataplessia e nel trattamento dell'ipersonnia primaria (idiopatica), sfruttando la propria caratteristica di agente psicostimolante di moderata efficacia (attraverso il meccanismo d'inibizione del reuptake di noradrenalina e dopamina), è in grado di migliorare notevolmente la qualità di vita dei pazienti affetti da narcolessia e ipersonnia primaria, riducendo talvolta in modo sostanziale le ore di sonno diurno che invalidano pesantemente la qualità di vita dei pazienti affetti da queste patologie neuropsichiatriche.
Metilfenidato viene anche impiegato off-label per il trattamento adiuvante del disturbo depressivo maggiore (MDD); quando esso è refrattario e resistente generalmente ad almeno tre antidepressivi di differenti classi farmacodinamiche, assunti a posologia adeguata e per un sufficiente periodo di tempo atto a verificarne la mancata efficacia clinica antidepressiva di ognuno. Quando differenti farmaci antidepressivi associati anche ad adiuvanti e ad altre terapie non farmacologiche, non sortiscono alcun miglioramento clinico nel disturbo depressivo maggiore, metilfenidato può in determinati casi essere prescritto dallo specialista in psichiatria per ulteriore tentativo di giovamento.
È anche utilizzato nella terapia del dolore, specificatamente per controllare gli effetti avversi (sedativi) degli analgesici oppiacei e/o di altre terapie antalgiche associate, dai resoconti empirici metilfenidato è stato riscontrato possedere un effetto "Opioid sparing" nel trattamento del dolore neoplastico in cui si erano utilizzate dosi elevate di morfina o di altri analgesici oppiacei per ottenere adeguata analgesia; aiutando anche taluni pazienti con cachessia neoplastica o pazienti affetti da gravi patologie croniche disabilitanti quali AIDS, neoplasie che provocano fatigue e in alcune patologie neurodegenerative.