I virus dell'immunodeficienza umana (HIV, sigla dell'inglese Human Immunodeficiency Virus) sono due specie di Lentivirus (un genere di retrovirus) che causano un'infezione che, se non trattata, provoca la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).
L'AIDS è una malattia che causa l'indebolimento progressivo del sistema immunitario fino a consentire l'insorgenza di gravi infezioni opportunistiche e tumori. Nella maggioranza dei casi, l'HIV si trasmette durante i rapporti sessuali, quando c'è contatto con sangue, sperma, liquido vaginale, pre-eiaculazione. La ricerca ha dimostrato che l'HIV non si trasmette durante i rapporti sessuali non protetti, se il partner sieropositivo ha una carica virale non rilevabile da almeno 6 mesi.
Altri tipi di trasmissione del virus includono il passaggio del virus da una madre infetta al figlio durante la gravidanza o il parto, tramite esposizione al sangue o fluido vaginale, o tramite il latte materno. All'interno di questi fluidi corporei l'HIV è presente sia in particelle libere sia all'interno delle cellule immunitarie infette.
Il tempo medio di sopravvivenza dopo infezione da HIV è notevolmente allungato nei pazienti che seguono la terapia. Gli studi dimostrano che coloro i quali iniziano tempestivamente la terapia e dopo un anno recuperano le funzioni immunitarie (cd4 superiori a 500) e hanno una carica virale non rilevabile, hanno la stessa aspettativa di vita delle persone sieronegative Senza terapia, il tempo medio di sopravvivenza dopo aver contratto l'HIV è stimato tra 9 e 11 anni, a seconda del sottotipo HIV.
Classificazione
+Confronto delle specie HIV Specie Virulenza Infettività Prevalenza Possibile origine HIV-1 Alta Alta Globale Scimpanzé comune HIV-2 Più bassa Bassa Africa occidentale Cercocebo moro
L'HIV fa parte del genere Lentivirus, della famiglia dei Retroviridae. I Lentivirus hanno in comune molte morfologie e proprietà biologiche. Molte specie sono infette da Lentivirus, che sono tipicamente responsabili di malattie di lunga durata con un lungo periodo di incubazione. I Lentivirus vengono trasmessi come virus RNA avvolti a singolo filamento, in senso positivo. All'ingresso nella cellula bersaglio, l'RNA virale viene convertito (trascrizione inversa) in DNA a doppio filamento mediante una trascrittasi inversa trasportata insieme al genoma virale nella particella del virus. Il DNA virale risultante viene quindi importato nel nucleo cellulare e integrato nel DNA cellulare mediante un'integrasi codificata dal virus e da co-fattori ospitanti. Una volta integrato, il virus può diventare latente, permettendo al virus e alla sua cellula ospite di evitare il rilevamento dal sistema immunitario. In alternativa, il virus può essere trascritto, producendo nuovi genomi RNA e proteine virali che vengono confezionate e rilasciate dalla cellula come nuove particelle di virus e che hanno modo di iniziare un nuovo ciclo di replicazione.
In base alle conoscenze attuali, l'HIV è suddiviso in due ceppi: HIV-1 e HIV-2. L'HIV-1 è il virus che è stato inizialmente scoperto e definito sia LAV che HTLV-III: è più virulento, più infettivo ed è la causa della maggior parte delle infezioni da HIV a livello mondiale. Il primo dei due è prevalentemente localizzato in Europa, America e Africa centrale; l'HIV-2, invece, si trova per lo più in Africa occidentale e Asia e determina una sindrome clinicamente più moderata rispetto al ceppo precedente.
Morfologia Il virione di HIV ha una struttura sferica del diametro di circa 100-120 nm, con due membrane esterne (pericapside), formate dal materiale della cellula che lo ha prodotto: le membrane sono un capside di forma conoide e un pericapside che ospita le glicoproteine di membrana virali gp120 e gp41: la conoscenza di queste proteine è stata di particolare importanza nella lotta al virus, poiché agendo su di esse si può rallentare o frenare il contagio di nuove cellule. La gp120 è infatti una sorta di chiave che il virus utilizza per trovare le particolari cellule umane in grado di replicarlo, funzionando quindi da recettore che aggancia HIV ai recettori corrispondenti sulle cellule bersaglio. La gp41 interviene invece quando i virus sono già agganciati, fondendo le membrane virali con la membrana cellulare permettendo la penetrazione di HIV all'interno delle cellule, per questo è denominata proteina di fusione.
Il materiale genetico del virione è costituito da due copie di RNA identiche a polarità positiva (mRNA). L'HIV è quindi un virus diploide. I due filamenti singoli sono legati a due proteine basiche del peso, rispettivamente, di 7 e 9 kDa (denominate p7 e p9). Tale complesso, insieme agli enzimi della trascrittasi inversa (una DNA polimerasi RNA-dipendente), della proteasi e dell'integrasi, è contenuto in una sezione centrale della particella virale denominata core, la quale presenta una struttura cilindro/conica ed è costituita completamente da una sola proteina (p24). Gli enzimi del virus sono fondamentali per il processo di riproduzione. Quello della trascrittasi inversa è una sorta di "traduttore", che retrotrascrive il patrimonio genetico virale (RNA) in DNA; le integrasi rendono possibile tale inserimento nel DNA della cellula ospitante; le proteasi modellano invece le macroproteine prodotte in una forma idonea a dar vita a nuovi virus.
Tra il core e l'involucro lipoproteico del virus si trova uno strato di materiale elettrondenso costituito completamente dalla proteina virale p17 miristilata. La miristilazione è un fenomeno importante per la successiva interazione della p17 con la membrana cellulare al fine di dare avvio alla liberazione di nuovi virus replicati dentro la cellula, con un processo di gemmazione.
Il genoma
Come tutti i retrovirus, l'HIV possiede i tre geni fondamentali per la sua replicazione: Gag, Pol ed Env. Gag (per group-specific antigen) codifica per le proteine del core del virione: p24, p17, p9 (o p6), p7. Da Pol (per Polymerase) derivano la trascrittasi inversa, la proteasi e l'integrasi mentre Env (per Envelope) codifica per le proteine dell'involucro esterno. Per individuare le strategie terapeutiche più efficaci, il genoma di HIV e/o i geni target delle terapie farmacologiche sono studiati attraverso tecniche di sequenziamento di nuova generazione
Sia Gag sia Pol sono trascritti in un mRNA che viene poi tradotto in una proteina di 180 kDa (p180) che viene poi clivata tramite proteolisi. La sua scissione determina la formazione della proteasi (p10 o p11), della trascrittasi inversa (p51/p66), della endonucleasi/integrasi (p32) e di una proteina di 55 kDa (p55). Dalla p55, sempre per proteolisi, derivano la p17, la p24 e la p15. La p15 è il progenitore della p9 (o p6) e della p7, anch'esse ottenute tramite l'intervento della proteasi.
Env viene tradotto in una proteina di 88 kDa che viene successivamente glicosilata e a seguito di ciò il suo peso molecolare aumenta fino a 160 kDa (gp160). Essa viene scissa, attraverso la proteasi cellulare Furina (contenuta nel Golgi), a formare le due glicoproteine legate alla membrana esterna: la gp120 e la gp41. La gp41 è una proteina transmembrana con l'estremo NH2 localizzato all'interno del virione, mentre la parte COOH è esterna e serve come punto di legame per la gp120.
Oltre a questi geni, l'HIV contiene altri sette geni accessori che hanno funzioni regolatorie del ciclo virale e della sintesi proteica: Tat, Rev, Nef, Vpr, Vif, Vpu (quest'ultimo nel genoma di HIV-2 non esiste e ve n'è un altro chiamato Vpx). Agli estremi si trovano due sequenze (dette long terminal repeats, LTR) contenenti elementi regolatori dell'espressione genica. In esse infatti si rinvengono regioni di legame per fattori sia di origine virale sia cellulare, i quali possono così aumentare o inibire il livello di trascrizione del genoma. Nei LTR si ritrovano siti di poliadenilazione, per il legame di fattori di trascrizione come SP1 e NF-kβ, la sequenza regolatrice TATA, la sequenza di transattivazione, dove si va a legare la proteina Tat, e anche zone con elementi regolatori inibenti (RN, regolazione negativa).
Il gene Tat, composto di due esoni, codifica per una proteina di 14,15 kDa con funzione di transattivatore che, in collaborazione con un fattore cellulare, è in grado di intensificare l'espressione dei geni virali. La sua azione si esplica tramite il legame a una regione dei LTR definita TAR (trans-active region). Si ritiene che con la sua azione sia in grado di aumentare la trascrizione dei geni virali di circa 1.000 volte. Rev è essenziale per la trascrizione dei geni Gag, Pol ed Env. Sembra, infatti, che essa sia in grado di agire su Env a livello post-trascrizionale legandosi a una metà del gene sbloccando così la traduzione precedentemente inibita da fattori cellulari legatisi. Probabilmente l'azione a livello di Pol e Gag è simile. Sembrerebbe pure che sia in grado di inibire lo splicing del gene Env.
Il gene Nef codifica per una proteina di 27 kDa capace di legare il GTP, dotata di attività GTP-asica, suscettibile di miristilazione e fosforilazione. Essa esplica un'azione regolatrice della trascrizione legandosi alla regione RN dei LTR, riduce l'espressione cellulare di CD4 e MHC, contribuisce ad aumentare la capacità evasiva virale ed, infine, sembrerebbe essere in grado di ridurre la produzione di immunoglobuline (specialmente IgA) nei linfociti B quando trasferita in essi.
Vpr codifica per una proteina di 15 kDa (p15) che si ritrova associata al virione. Si sospetta che essa sia coinvolta nella riattivazione del virus in corso di infezione latente. Altri dati, inoltre, fanno supporre una sua possibile partecipazione nell'infezione di cellule a bassa proliferazione (come i macrofagi) e nel blocco del ciclo cellulare nella fase G2 al fine di favorire l'attività dei LTR.
Per quanto riguarda i geni rimanenti sembrerebbe che: Vif sia importante per l'infettività del virione. Si è visto, inoltre, che vif interagisce con una citosina-deaminasi cellulare (APOBEC3G) prevenendone la sua inclusione all'interno del virione in formazione ed evitando che essa possa danneggiarne il materiale genetico; Vpu intervenga nella maturazione e liberazione del virus. Pare che abbia anche la funzione di degradare la proteina CD4 all'interno del reticolo endoplasmatico.
Il genoma dell'HIV è ricco di zone di sovrapposizione. Ciò avviene non solo tra geni codificanti, ma anche tra questi ultimi e varie regioni regolatorie. I genomi di HIV-1 e HIV-2 differiscono, come espresso precedentemente, nei geni Vpu e Vpx. In HIV-2, infatti, il primo manca e viene sostituito dal secondo. Quest'alta presenza di embricature nel genoma fa sì che ogni proteina possa venir sintetizzata solamente a seguito di complessi fenomeni di splicing alternativo.
Di HIV-1 è nota la sua estrema variabilità. Esso viene diviso in tre gruppi: il primo, definito M (Main), viene ulteriormente suddiviso in nove sottotipi (A-D, F-H, J e K) i quali differiscono nei geni env per il 30% e gag per il 14%; il secondo è conosciuto come N (New) ed è piuttosto raro; il terzo gruppo, indicato con O (Outlier), è altrettanto raro e si ritrova in Camerun. In generale in Europa e in America è più diffuso il ceppo di tipo B, mentre in Africa si ritrovano più spesso i sottotipi A, C, D e in Asia si ritrovano quelli di tipo E, C e B.
Il ciclo virale Aggancio e penetrazione