Negli organismi pluricellulari a riproduzione sessuata, una cellula germinale è una cellula della linea differenziativa che dalle cellule staminali porta alla formazione della cellula gametica aploide matura, destinata al trasferimento del materiale genetico alla prole. Talora dalla definizione si esclude quest'ultima, indicando solo i suoi precursori diploidi immaturi.
Il termine, derivato dal latino germen (col significato di seme, collegato alla radice semantica di "generare"), è utilizzato in contrapposizione a quello di cellula somatica.
Aspetti generali
La meiosi è il processo di divisione che, a partire da una cellula germinale diploide, genera quattro cellule aploidi, o germinali mature o sessuali o gametiche, con patrimonio genetico dimezzato. Il meccanismo intrinseco della prima divisione meiotica, in anafase I, permette la distribuzione casuale dei cromosomi omologhi indipendentemente dalla loro origine paterna o materna; questo riarrangiamento è rafforzato dalla possibilità del crossing-over, processo che garantisce lo spostamento di alleli materni a un cromatidio paterno omologo e viceversa. Grazie a questi processi, alla fine della seconda divisione meiotica è virtualmente impossibile che le cellule sessuali formatesi risultino uguali.. Lo sarebbero con una probabilità di 1:223 (all'incirca 10-7; posto il numero di coppie omologhe dell'uomo) se non si verificasse il crossing-over, che invece consente ai gameti di non essere uguali in coppie.
Le linee germinali, che dunque comprendono sia le cellule sessuali sia i loro precursori, hanno tempi, luoghi e modalità di sviluppo a seconda della specie che si riproduce sessualmente. Le piante generano le loro cellule sessuali secondo criteri distinti rispetto a quelli animali, in cui sussistono comunque esempi di riproduzione asessuata. Va sottolineato che nei regni non animali l'aploidia ha spesso un significato distaccato dai fini riproduttivi, andando a costituire o il normale corredo genico della vita dell'individuo (ciclo vitale aplonte) o una fase con caratteristiche biologiche indipendenti e distinte (ciclo vitale aplodiplonte). È solamente negli organismi diplonti che il corredo diploide caratterizza l'intera linea somatica, da cui ha effettivamente senso distinguere le relativamente poche cellule germinali, le uniche che possono andare incontro a meiosi e generare cellule aploidi pronte a formare un nuovo individuo diploide.
Questo processo, detto sessualità, assicura più facilmente vantaggi evolutivi, garantiti dal maggior tasso di ricombinazione genica fra individui. È però solo negli organismi diplonti che la sessualità è necessariamente accoppiata alla riproduzione (i batteri, ad esempio, non associano lo scambio di pezzi dei loro genomi - parasessualità batterica - alle mitosi che li replicano) e le cellule germinali sono gli elementi chiave che coniugano i due processi.
Le linee germinali sono spesso descritte come immortali, nel senso che due cellule possono generare un organismo nuovo, il quale, a sua volta, è in grado di originare una serie di generazioni successive potenzialmente infinita. Ciò non significa affatto che le stesse cellule germinali siano preservate dai processi apoptotici a cui le somatiche si obbligano in conseguenza a danni irreparabili al materiale genetico, alle altre strutture interne, per semplice programmazione nello sviluppo delle parti dell'organismo, ecc.. Le cellule germinali hanno piuttosto motivo di essere sottoposte a una maggiore selezione, per cui si verificano abbondanti eventi apoptotici in ogni ciclo di ovogenesi..
La differenza fra le cellule somatiche e germinali, sotto questo punto di vista, consiste nel meccanismo di preservazione delle porzioni telomeriche dei cromosomi. La telomerasi, che di fatto impedisce il progressivamento accorciamento del DNA delle cellule, segnando l'invecchiamento dell'organismo, è riservata alle cellule germinali e nella linea somatica è presente solo in alcune cellule staminali.
Le mutazioni germinali, a differenza di quelle somatiche che nei loro principali effetti negativi prevedono l'insorgenza del cancro (eventualità possibile anche per le cellule germinali), sono trasmissibili alla prole. L'organismo, pertanto, cerca di sottoporle a una selezione abbastanza stretta, in modo che solo le modificazioni potenzialmente positive per la fitness della prole possano essere trasmesse. Va tuttavia considerato che, negli organismi avanzati a riproduzione sessuata, le mutazioni germinali sono la base scatenante del processo evolutivo.
Esistono casi di mosaicismo in cui le mutazioni, in particolar modo le anomalie cromosomiche, si annidano nelle gonadi restando pressoché assenti negli altri tessuti: ciò le rende notevolmente insidiose, perché si verificano ripetuti aborti spontanei, oppure la prole presenta fenotipi patologici, senza che i genitori evidenzino alcun segno clinico o siano diagnosticabili come portatori.
Gametogenesi
La gametogenesi è il processo a cui sono destinate le cellule germinali per generare cellule sessuali pronte per la riproduzione dell'individuo. Nella femmina si parla di ovogenesi, che da un ovogonio porta a un ovulo e tre globuli polari (almeno nella maggioranza delle cellule che fanno riproduzione sessuata), mentre nel maschio di spermatogenesi, che da uno spermatogonio immaturo forma quattro spermatozoi completi. I due processi sono completamente diversi in tempistiche, modalità ed esiti, per quanto consistano fondamentalmente in divisioni meiotiche inserite nell'ambito di processi differenziativi.
L'avanzamento della gametogenesi nel tempo, negli spazi e nelle modalità maschili o femminili è effettuato dalle cellule somatiche della gonade: studi sul topo e sulla drosofila hanno evidenziato che la cascata di trasduzione del segnale JAK/STAT, diffuso al momento della formazione del testicolo, è sufficiente a far maturare comportamenti "maschili" alle cellule germinali. Altri studi insistono sul ruolo della presenza dell'acido retinoico al riguardo. Tutto ciò evidenzia come la genesi dell'organo che le sostiene influenzi attivamente lo sviluppo delle cellule germinali, tanto quanto, viceversa, la loro presenza sia necessaria alla gonade, dando avvio all'evoluzione dallo stato dei cordoni sessuali..
La gametogenesi si presenta come l'unico evento meiotico possibile negli organismi diplonti. Dal punto di vista genetico il suo fine è quello di garantire il maggior assortimento possibile degli alleli dei numerosi geni: se il meccanismo intrinseco della meiosi I facilita il compito per quanto riguarda la suddivisione dei singoli cromosomi, distribuiti indifferentemente dalla loro origine materna o paterna a ciascuno dei gametociti (ovociti o spermatociti) secondari, più difficile teoricamente diventa ricombinare gli alleli compresi nei cromosomi omologhi stessi. Deputato a questa funzione è il processo del crossing-over: durante la profase I i cromatidi adiacenti dei due cromosomi omologhi affiancati si scambiano porzioni di DNA equivalenti di dimensioni, seppure in punti differenti e di entità casuale, per la singola coppia, in ogni evento del genere. Alla meiosi II (formalmente una divisione mitotica non preceduta da replicazione del DNA), i cromatidi fratelli risultano leggermente diversi, per cui le cellule sessuali che si formano sono simili, ma non equivalenti, in coppie, per quanto riguarda il materiale genetico.
Non di minore rilevanza sono gli eventi epigenetici (ossia le modificazioni chimiche del DNA che non coinvolgono la sequenza nucleotidica, ma il silenziamento di determinate sue regioni che diventano inattive ai fini della trascrizione): essi mirano, in questo momento, a resettare il cosiddetto imprinting delle cellule germinali, i cui cromosomi così perdono l'identità paterna o materna che si evidenzia nel silenziamento/metilazione di solo uno dei due alleli, a seconda della derivazione parentale, relativi a una cinquantina di geni sottoposti a questo tipo di controllo. Ad esempio, nelle cellule germinali primordiali, così come nella linea somatica, fisiologicamente nel cromosoma 15 di origine paterna è espressa la regione PWS (contiene parecchi alleli di geni come NDN) e silenziata la regione AS (contiene il solo allele di UBE3A), mentre in quello materno i geni di PWS sono silenziati e AS è espressa.
Nella gametogenesi questa demarcazione prima è annullata, poi impostata in modo tale che tutte e quattro le cellule sessuali aploidi presentino silenziamenti uguali negli stessi alleli, a seconda del sesso dell'individuo e indipendentemente dal fatto che abbiano ricevuto un cromosoma paterno o materno. Tutti gli spermatozoi avranno l'allele di AS metilato, mentre tutti gli ovociti PWS, cosicché al momento della fecondazione l'embrione possegga un imprinting corretto. Le modificazioni epigenetiche ai geni dell'imprinting (quali le regioni PWS e AS) avvengono solo nella gametogenesi, mentre il loro stato di silenziamento/metilazione (quindi identità paterna o materna) è rispettato alla fecondazione, momento in cui viene annullata la maggioranza delle modificazioni degli epigenomi portati da spermatozoo e ovocita. Nei geni non soggetti a imprinting le modificazioni epigenetiche, ovverosia le metilazioni al DNA, crescono numericamente man mano che le cellule germinali primordiali diventano cellule gametiche, così come avviene in tutti i processi differenziativi anche della linea somatica.
Le gonadi sono gli organi che sostengono e proteggono le cellule germinali sia che si impegnino nei processi differenziativi, sia che si dividano per mantenere la popolazione di cellule germinali staminali. Il tutto avviene secondo stimolazione ormonale, sia proveniente dall'organo stesso, sia da ghiandole esterne alla gonade stessa.. Nei mammiferi il differenziamento nelle gonadi nelle strutture ovariche o testicolari primitive è segnato proprio dall'invasione delle creste gonadiche primitive delle cellule germinali primordiali (PGC) e dipende, ovviamente dalla coppia di cromosomi sessuali dell'individuo. Un embrione maschio dirige le cellule nella futura midollare del proto-testicolo, un embrione femmina nella regione corticale.
Nell'uomo La linea germinale compare con evidenza nello sviluppo dell'embrione umano già nel corso della terza settimana; tuttavia le cellule, localizzate nel sacco vitellino e nell'allantoide, avevano acquisito l'identità di cellule germinali primordiali (comunemente dette PGC) già allo stato embrionale a doppio foglietto, nell'epiblasto, attorno al settimo giorno dopo la fecondazione. La loro comparsa è riconducibile all'esposizione a fattori di crescita extraembrionali della famiglia delle BMP e alla successiva espressione di un gene detto Blimp-1: questo comporta l'inibizione dei fattori differenziativi tipici della linea somatica, al pari del mantenimento dell'espressione di geni quali Sox-2, Oct-4 e Nanog. Questi ultimi mantengono il genoma plastico e in grado di generare un altro un nuovo zigote totipotente, a partire da ovociti e spermatozoi che sono, al contrario, altamente differenziati. Sempre dal punto di vista dell'espressione genica, la RNA elicasi VASA è presente costitutivamente solo nelle cellule germinali, dalle PGC ai gameti, e non nelle somatiche, rappresentando un ottimo marcatore molecolare delle prime. Anche il differenziamento delle cellule germinali, come quello delle somatiche, comporta un aumento delle modificazioni epigenetiche in senso di metilazione del DNA e di condensazione cromatinica: questi processi permettono alle cellule sessuali di essere altamente specializzate, basti pensare alla morfologia dello spermatozoo.