È stato un giocatore professionista per i Chicago Bears della National Football League per quattro stagioni.
È morto per un carcinoma nel torace all'età di 26 anni16 Giugno 1970: l’ultima corsa di Brian Piccolo. footballnation.it. In suo onore i Chicago Bears hanno ritirato il suo numero di maglia, il 41.
Il film del 1971 La canzone di Brian, con James Caan e Billy Dee Williams, ed il remake del 2001 (Brian's Song - L'Ultima Corsa), con Sean Maher, narrano della sua amicizia fraterna col compagno di squadra Gale Sayers, di colore, in un'epoca di violenti scontri razziali.
Palmarès Numero 31 ritirato dai Wake Forest Demon Deacons
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