La sindrome di Behçet (pronuncia turca: ) è una malattia rara di origine autoimmune. Prende il nome dal dermatologo turco Hulusi Behçet, che per primo descrisse nel 1937 i tre principali sintomi che la contraddistinguono (ricorrenti afte orali e genitali oltre a uveite).

Si tratta di un disordine infiammatorio multisistemico recidivante caratterizzato da afte orali, genitali, uveite, tromboflebite e che frequentemente coinvolge le articolazioni, la cute, il sistema nervoso centrale e il tratto gastrointestinale. La sua eziologia è sconosciuta, benché alcuni studi scientifici abbiano ipotizzato un'associazione genetica con l'antigene HLA-B51 (e con l'HLA-B57 limitatamente alla popolazione caucasica).

È una malattia cronica che colpisce prevalentemente tra i 20 e i 30 anni; in Italia l'incidenza è di 2,4 casi ogni milione di abitanti e la prevalenza di 3,8/. Dal punto di vista anatomopatologico si osservano lesioni importanti, anche se non specifiche, a carico dei piccoli vasi: le pareti di questi ultimi risultano infiltrate da cellule linfomonocitarie talora con aree di necrosi fibrinoide. Si possono verificare anche trombosi venose e meno frequentemente arteriose.

Storia

La malattia prende il nome da Hulusi Behçet (1889-1948), un dermatologo e scienziato turco che nel 1924 per primo riconobbe la condizione in uno dei suoi pazienti e che nel 1936 pubblicò i dati della sua scoperta sul Journal of Skin and Venereal Diseases.H. Behçet. Über rezidivierende, aphtöse, durch ein Virus verursachte Geschwüre am Mund, am Auge und an den Genitalien. Dermatologische Wochenschrift, Hamburg, 1937, 105(36): 1152-1163. Riprodotto in La denominazione «malattia di Behçet» è stata formalmente adottata al Congresso Internazionale di Dermatologia svoltosi a Ginevra nel settembre 1947.

Tuttavia, secondo alcuni autori è possibile che i sintomi di questa condizione fossero già stati descritti da Ippocrate di Coo nel V secolo a.C., nel suo Epidemion (libro 3, caso 7). Julius Hirschberg (1843-1925), nel suo testo di storia dell'oftalmologia risalente al 1899, riporta una citazione di Ippocrate e ammette di non essere riuscito a identificare la condizione che viene così descritta:

Altri utilizzano la locuzione «sindrome di Adamantiades» o «sindrome di Adamantiades-Behçet», riconoscendo il lavoro svolto dallo studioso greco Benediktos Adamantiades.B. Adamandiades. Sur un cas d'iritis à hypopyon récidivant. Annales d'oculistique, Paris, 1931, 168: 271-278. Tuttavia, in base allo standard ICD-10 dell'Organizzazione Mondiale della Sanità, la terminologia corretta è «sindrome di Behçet».

Fra il 1991 e 1998, alcuni ricercatori medici arabi e sauditi diedero un contributo importante alla descrizione della «sindrome di neuro-Behçet», un coinvolgimento neurologico nella malattia di Behçet, considerata una delle manifestazioni più devastanti della condizione.S. Saleem (2005), Neuro-Behçet's Disease: NBD , Neurographics, Vol. 4, Issue 2, Article 1.

Epidemiologia La sindrome di Behçet è rara negli Stati Uniti e in Europa ma è comune in Medio Oriente, il che suggerirebbe una possibile causa endemica presente nelle aree tropicali. Nella Turchia occidentale e meridionale la prevalenza è di 20-420 casi ogni abitanti, nei territori degli altri paesi medio-orientali questi valori scendono a 2,1-19,5, mentre in Europa meridionale e del Nord sono rispettivamente del 1,5-15,9 e 0,3-4,9. L'incidenza nel Nord Italia è in linea con quella dei paesi nordeuropei.

Si stima che circa 15- cittadini statunitensi abbiano ricevuto la diagnosi di questa malattia. In uno studio del 2009 è stata messa in evidenza un'incidenza, negli Stati Uniti d'America, pari a circa 0,38 casi per persone; nel Regno Unito si stimano 0,6 casi ogni persone. A livello globale, i maschi sono colpiti più frequentemente delle femmine, ma vi sono aree geografiche in cui questa prevalenza non si verifica.

Tale condizione non è associata con i tumori e non vi sono certezze circa la correlazione con i vari tipi di tessuti, anche se a tal proposito le ricerche continuano. Inoltre essa non segue il modello usuale delle malattie autoimmuni. Tuttavia, uno studio ha rivelato una possibile correlazione con le allergie alimentari, in particolare per i prodotti lattiero-caseari.

I risultati di uno studio epidemiologico hanno mostrato come il 56% dei pazienti con malattia di Behçet abbia sviluppato coinvolgimento oculare a un'età media di 30 anni: ciò ha rappresentato la prima manifestazione della sindrome nell'8,6% dei pazienti. Un interessamento che si estende anche al nervo ottico è stato raramente segnalato. Tra i pazienti che hanno accusato problemi oculari, nel 17,9% dei casi è stata identificata un'atrofia ottica, nel 9% un'emorragia retinica, nel 13,3% un edema maculare mentre nel 5,8% un'occlusione di un ramo di una vena retinica. L'atrofia ottica è stata individuata come la causa più importante di disabilità visiva ed è stata riscontrata nel 54% dei pazienti con malattia oculare di Behçet e deficit visivo permanente. Il decorso della malattia è più grave nei pazienti con un'età precoce d'insorgenza e che presentano coinvolgimento gastrointestinale.

Fisiopatologia

Sebbene la causa della sindrome di Behçet non sia ancora ben definita, si ritiene che essa sia una malattia autoimmune, i cui fattori scatenanti possono essere di natura genetica, infettiva o immunitaria.

Genetica La malattia di Behçet è certamente un disturbo sporadico, tuttavia è nota da tempo e probabilmente è causata da una mutazione del gene che contiene la proteina LACC1. La prevalenza della sindrome è maggiore nelle zone circostanti l'antica rotta commerciale della seta in Medio Oriente: per questo motivo alcuni studiosi si riferiscono a essa come alla «malattia della via della seta». Questo fatto potrebbe far pensare a un'eziologia genetica, malgrado la sindrome non colpisca esclusivamente individui provenienti da tale area geografica.

Molti studi sierologici hanno mostrato una correlazione fra la malattia e l'antigene HLA-B51. La presenza dell'HLA-B51 è più frequente nella popolazione del Medio Oriente: i soggetti con antigene HLA-B51 sono in maggioranza maschi e tendono a manifestare una più alta prevalenza di ulcere genitali, oculari e, in generale, di sintomi cutanei; al contrario il coinvolgimento gastrointestinale si verifica meno frequentemente. In ogni caso l'antigene HLA-B51 non ha mostrato di influenzare la gravità della sintomatologia.

Esposizione alle infezioni L'esposizione a un agente infettivo può essere la causa scatenante di una risposta immunitaria cross-reattiva. Dal momento che la presenza ricorrente di ulcere orali costituisce un criterio fondamentale per la diagnosi della malattia, sono stati presi in esame i patogeni che vivono nella cavità orale, come il virus herpes simplex (HSV) e le specie batteriche Streptococcus, Staphylococcus ed Escherichia coli.

Molti studiosi si sono concentrati su un possibile coinvolgimento delle proteine umane da shock termico (heat shock proteins, o HSP, ovvero degli antigeni unici dotati di potente capacità immunostimolatrice), e in particolare su HSP-60 e HSP-65. È stato dimostrato che alcuni peptidi derivati da HSP-60 sono in grado di indurre una significativa proliferazione delle cellule T negli individui affetti dalla sindrome di Behçet. HSP-65 è stato ritrovato in alte concentrazioni in pazienti che presentano ulcere orali e lesioni cutanee attive. Questo antigene è stato individuato come un efficace stimolatore della produzione di anticorpi che presentano reattività crociata con alcune specie di streptococchi normalmente presenti nel cavo orale.

Sistema immunitario

La sindrome di Behçet presenta un coinvolgimento di molteplici organi: attraverso uno studio al microscopio si possono osservare delle infiltrazioni di cellule T e neutrofili nei tessuti colpiti.

Le analisi del sangue dei pazienti affetti dalla condizione mostrano una risposta predominante di linfociti T helper, sia CD4+ sia CD8+, con le corrispondenti elevazioni dei livelli di citochine (interleuchine e interferone-gamma).

Come detto, le lesioni caratteristiche della sindrome di Behçet vedono una forte attività e presenza delle cellule neutrofile. Ciò ha portato molti studi a indirizzarsi in tal senso; tuttavia, al 2013 non sono state ancora formulate teorie valide che caratterizzino il loro ruolo e i risultati si sono rivelati spesso contraddittori. Si ritiene, comunque, che il rilascio di citochine possa mettere i neutrofili in uno stato di «pre-eccitazione statico», grazie a un meccanismo non ancora ben determinato. Da questo stato i neutrofili possono essere poi innescati e portati in una condizione di iperattività a seguito di stimoli ambientali; ciò avviene, nei pazienti affetti dalla malattia, a una soglia inferiore rispetto agli individui che non ne soffrono.

Segni e sintomi

La malattia di Behçet è una patologia autoimmune, infiammatoria, sistemica, dalle cause ancora sconosciute, che coinvolge i vasi sanguigni (sia capillari, sia vene e arterie). I sintomi della malattia variano a seconda del distretto interessato, ma per formulare la diagnosi è necessaria una triade di sintomi osservati dal paziente o dal medico per più volte in un anno: afte orali; afte genitali; manifestazioni oculari come uveiti, neuriti ottiche, trombosi retinica, glaucoma.

La malattia di Behçet è una patologia cronica e con il tempo può colpire qualunque organo. Numerosi sintomi «minori», nel senso che hanno una frequenza inferiore, possono apparire in un momento o in un altro.

Sistema muscolo-scheletrico Le artralgie infiammatorie, cioè i dolori alle articolazioni, sono una manifestazione molto comune, la terza in ordine di frequenza dopo l'interessamento mucocutaneo e le lesioni oculari: i disturbi articolari infatti possono colpire fino a oltre l'80% dei soggetti con sindrome di Behçet. Questi dolori sono spesso migranti e interessano principalmente le grandi articolazioni degli arti inferiori. Meno comunemente possono presentarsi anche manifestazioni di tipo artritico: secondo uno studio, l'oligoartrite ricorre nel 7,5% dei casi, la frequenza della monoartrite risulta leggermente inferiore (6,5%), mentre la poliartrite si manifesta nel 5% dei soggetti. Le articolazioni più colpite sono le ginocchia, le anche, i gomiti e i polsi. In un discreto numero di pazienti è possibile osservare un coinvolgimento dello scheletro assiale e il verificarsi di sacroileite (circa il 6-8%) e spondilite anchilosante (5% circa). Solitamente la patologia non produce nell'osso o nelle cartilagini danni permanenti: normalmente l'infiammazione resta circoscritta al collagene o al tessuto sotteso alle articolazioni. Forme insolite di interessamento del sistema muscolo-scheletrico includono l'artrite che si associa a malformazioni e/o a profonde alterazioni articolari, la pseudogotta, la rottura di cisti poplitea (con una clinica che imita un episodio di trombosi venosa profonda) e la miosite. Ovviamente l'artrite e le altre manifestazioni muscolo-scheletriche nei pazienti affetti da malattia di Behçet influenzano notevolmente il livello del dolore percepito e la qualità di vita.

Sistema gastrointestinale