LIloprost è il nome del principio attivo di indicazione specifica contro l'ipertensione polmonare per la sua proprietà vasodilatatrice e di inibizione dell'aggregazione piastrinica. È un composto chimico sintetizzato nel corso degli anni 1980 ed è stato approvato dall'FDA nel 2004 per coloro che soffrono di PAH (pulmonary arterial hypertension - ipertensione arteriosa polmonare). L'Iloprost è prodotto dalla casa farmaceutica Italfarmaco e venduto con il brand Ventavis.
Proprietà chimiche e fisiche Iloprost consiste in un insieme di diasteroisomeri 4R e 4S, presenti rispettivamente con un rapporto di circa 53:47. La differenza tra questi due diasteroisomeri riguarda la diversa potenza nel dilatare i vasi sanguigni. L'isomero 4S è molto più potente del 4R.
Si presenta come un liquido oleoso, incolore, solubile in metanolo, etanolo, acido acetico, in una soluzione tampone a pH 7 e moderatamente solubile in un tampone a pH 9. Iloprost è solubile anche usando acqua distillata in presenza di tamponi a pH 5 e 3.
Farmacologia generale Farmacocinetica
Gli studi di farmacocinetica, effettuati su animali ai quali è stato somministrato iloprost, hanno dimostrato che non è evidente una conversione dei due diasteroisomeri. Negli studi farmacocinetici sugli umani invece non sono stati analizzati individualmente. Una somministrazione intravenosa di iloprost ha una farmacocinetica lineare nell'intervallo di dosaggio da 1 a 3 ng/kg/min. In seguito ad inalazione di iloprost (5 mcg) in pazienti con ipertensione polmonare, si verifica un picco di concentrazione di iloprost nel siero che raggiunge anche i 150 pg/mL. Generalmente, dopo circa 30 min/1 ora dall'inalazione iloprost non è rilevabile nel plasma. Il tempo di emivita è di 20- 30 min.
Assorbimento e distribuzione La distribuzione assoluta di iloprost non è ancora stata rilevata. Nel trial clinico sugli umani (soggetti sani) il volume di distribuzione apparente (Vd) nello stato stazionario è risultato compreso tra 0,7 e 0,8 L/kg, in seguito alla somministrazione intravenosa. Iloprost è presente per il 60% nella sua forma coniugata con le proteine, principalmente con l’albumina, e questa percentuale non dipende dalla concentrazione se si considera l’intervallo da 30 a 3000 pg/mL.
Metabolismo ed escrezione La clearance in soggetti sani è di circa 5-20 ml/min/kg. Iloprost è metabolizzato principalmente per ß-ossidazione del carbossile in catena laterale; il principale metabolita è il tetranor-iloprost (trovato sia in forma libera che coniugata) e gli esperimenti clinici sugli animali hanno rilevato la sua inattività. Gli studi in vitro hanno invece dimostrato che il citocromo CYP450, coinvolto nel metabolismo della maggior parte dei farmaci, gioca un ruolo infimo nella biotrasformazione dell’iloprost.
Uno studio sull’equilibrio di massa, effettuato usando la somministrazione endovenosa e orale di [3H]-iloprost, ha rilevato che nei soggetti sani (n=8) il recupero della radioattività totale è stato oltre 14 ore dopo la somministrazione. In termini percentuali, si tratta dell’81% con il 68% e 12% rispettivamente recuperati in urina e feci.
Farmacodinamica Iloprost è un analogo strutturale di seconda generazione della prostaciclina (PGI2) con una potenza circa dieci volte maggiore rispetto agli analoghi stabili di prima generazione, come la carbaprostaciclina. Iloprost si lega con uguale affinità al recettore della prostaciclina umana PGI2, per stimolare la vasodilatazione, e ai recettori delle prostaglandine. Iloprost e prostaciclina inibiscono il blocco o il restringimento indesiderato dei vasi sanguigni e consentono di far fluire più sangue attraverso le arterie. Il medicinale ha una selettività ridotta in quanto si lega e attiva tutti e quattro i recettori per la prostaglandina E2: recettore EP1, EP2, EP3 e EP4. L'attivazione dei recettori EP2 ed EP4 causa la vasodilatazione, ma l'attivazione del recettore EP3 causa vasocostrizione. Iloprost restringe la muscolatura circolare dell'ileo e del fondo (stomaco) con la stessa forza che eserciterebbe la prostaglandina E2 (PGE2) se agisse da sola; inibisce anche l'ADP, la trombina e l'aggregazione delle piastrine umane, indotta dal collagene.
Come la prostaciclina, iloprost inibisce l'aggregazione piastrinica stimolando l'adenilato ciclasi. L'aumento dei livelli di AMP ciclico sono stati dimostrati oltre che nelle piastrine, anche nell'arteria femorale canina, nel polmone del ratto, nelle cellule neuroni ibride (NCB 20) in coltura. La prostaglandina D2, che stimola anch'essa l'adenilato ciclasi nelle piastrine umane, non interferisce con iloprost. La rapida formazione dell'inositolo tri-, bis- e monofosfato durante l'attivazione delle piastrine suggerisce il coinvolgimento della fosfolipasi C (PLC). L'inositolo trifosfato innesca la liberazione dello ione calcio intracellulare. Il diacilglicerolo prodotto dall'attività della PLC stimola la fosforilazione di una proteina che promuove dei processi di secrezione legati al cambiamento di concentrazione dello ione calcio intracellulare. Fosfolipasi C e fosfolipasi A2 (PLA2) sono due enzimi calcio dipendenti. La fosfolipasi A2 e la diacilglicerolo lipasi liberano l'acido arachidonico precursore di PGI2 e TXA2 che regolano la funzione delle piastrine. Le prostacicline e iloprost diminuiscono la formazione dell'inositolo fosfato, probabilmente inibendo la PLC. Tutti questi effetti coinvolgono la stimolazione dell'adenilato ciclasi, ma non è ancora chiaro quale sia il meccanismo responsabile dell'attività farmacologica di iloprost.
In tutti gli animali perciò Iloprost agisce come un vasodilatatore, ipotensivo, antidiuretico e prolunga il tempo di sanguinamento (cioè il tempo che ci impiega il sangue per fermarsi, solitamente ci si riferisce al bleeding time -test per verificare la funzionalità delle piastrine). Tutte queste proprietà aiutano ad antagonizzare i cambiamenti patologici che si verificano nelle piccole arterie polmonari dei pazienti con ipertensione polmonare.
Target
Recettori delle prostacicline Agonista Recettore EP1 di prostaglandine E2 Agonista 3',5'-fosfodiesterasi ciclica 4A/4B/4C cAMP-specifica Induttore Attivatore del plasminogeno del tipo tissutale Sconosciuto Recettore 2 di prostaglandine D2 Agonista
Interazioni farmacologiche Negli studi su volontari sani non vi è stata interazione farmacodinamica tra iloprost per via endovenosa e nifedipina, diltiazem o captopril. Tuttavia, iloprost è in grado di aumentare l'effetto ipotensivo degli agenti vasodilatatori e antiipertensivi. Poiché iloprost inibisce la funzione piastrinica, esiste un potenziale rischio di aumentare il sanguinamento, in particolare nei pazienti trattati con anticoagulanti. Durante gli studi clinici, iloprost è stato usato in concomitanza con anticoagulanti, diuretici, glicosidi cardiaci, calcio antagonisti, analgesici, antipiretici, antinfiammatori non steroidei, corticosteroidi e altri farmaci. L'infusione endovenosa di iloprost non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di digossina. L'acido acetilsalicilico non ha alterato la clearance (farmacocinetica) di iloprost. Sebbene non siano stati condotti studi clinici, gli studi in vitro di iloprost indicano non ci si aspetta nessun inibizione del citocormo P450 che si occupa del metabolismo del farmaco.
Tabella interazioni farmacologiche Farmaco Effetto dell'interazione (1,2,6,7-3H)Testosterone L'effetto terapeutico di iloprost può essere aumentato (R)-Warfarina Aumento del rischio di sanguinamento (S)-Warfarina Aumento del rischio di sanguinamento 1-(3-Mercapto-2-Methil-Propionil)-Pirrolidin-2-Acido Carbossilico Può aumentare l'effetto ipotensivo di questo farmaco 1-Testosterone Aumento dell'effetto terapeutico di iloprost 18-methil-19-nortestosterone Aumento dell'effetto terapeutico di iloprost 4-idrossicumarina Il rischio di sanguinamento è aumentato quando si usa questo farmaco con iloprost 4-idrossitestosterone Aumento dell'efficacia di iloprost 5beta-diidrotestosterone Aumento dell'efficacia di iloprost Abciximab Aumento del rischio di sanguinamento quando si usano in combinazione
Indicazioni È utilizzato per trattare alcune forme di ipertensione polmonare, la sclerodermia, il fenomeno di Raynaud. La sua assunzione deve essere costantemente supportata da controllo specialistico.
Dosaggi Per inalazione con soluzione nebulizzata 2,5 – 5 ug 6-9 volte al giorno. Più dettagliamente Ventavis (nome commerciale di iloprost), è destinato ad essere inalato usando uno dei due dispositivi di somministrazione di farmaci polmonari: il sistema I-neb ™ AAD® o il sistema Prodose® AAD®. La prima dose aspirata dovrebbe essere 2,5 mcg. Se questa dose è ben tollerata, il dosaggio deve essere aumentato a 5,0 mcg e mantenuto a quella dose; altrimenti bisogna mantenere la dose a 2,5 mcg. Ventavis deve essere assunto da 6 a 9 volte al giorno (massimo una volta ogni 2 ore) durante le ore di veglia, in base alle esigenze individuali e alla tollerabilità. Il massimo della dose giornaliera valutata durante gli studi clinici è di 45 mcg (5 mcg, 9 volte al giorno). Iloprost è indicato anche per il trattamento della sclerodermia e per il fenomeno di Raynaud; per questo tipo di casi si utilizza la somministrazione endovenosa.
Controindicazioni Non può essere assunto da persone con angina instabile, e che hanno avuto un infarto miocardico acuto nei 6 mesi precedenti all'utilizzo di tale trattamento. In generale chi ha disturbi cardiaci non deve iniziare questa terapia.
Effetti indesiderati Gli effetti indesiderati più comuni di Iloprost comprendono arrossamento del viso causato da dilatazione dei vasi sanguigni (vampate), aumento della tosse, abbassamento della pressione sanguigna (ipotensione), cefalea (mal di testa), nausea, spasmo dei muscoli della mascella che causano problemi ad aprire la bocca e svenimento (sincope). Altri effetti avversi sono vasodilatazione (che però può essere sfruttata nel trattamento della vasocostrizione da Raynaud) e trisma. Esperienze di fasi cliniche Le esperienze svolte si riferiscono al Ventavis (nome commercializzato di iloprost). È stato condotto uno studio (trial clinico) coinvolgendo 215 pazienti con ipertensione polmonare, sono stati sottoposti al trattamento con iloprost per 2 studi clinici (ciascuno della durata di 12 settimane). A questi pazienti è stato somministrato Ventavis inalato per periodi diversi a seconda della volontà del paziente: da 1 giorno a più di 3 anni. Generalmente, il numero medio di esposizione è stato di 15 settimane. Quaranta pazienti hanno completato 12 mesi di studio clinico aperto(open-label treatment) ovvero senza gruppo controllo, in contrapposizione ad uno studio clinico controllato. La tabella seguente mostra gli effetti collaterali che sono stati rilevati da almeno 4 pazienti curati con iloprost e che hanno riportato una frequenza di eventi superiore (almeno del 3%) rispetto a coloro trattati con placebo, durante le 12 settimane di studio clinico per il controllo di quest'ultimo.
Effetti indesiderati in Fase III di Trial Clinico. Effetti avversi Iloprost (n=101) Placebo (n=102) % con placebo sottratto Vasodilatazione 27 9 18 Aumento della tosse 39 26 13 Mal di testa 30 20 10 Trisma 12 3 9 Insonnia 8 2 6 Nausea 13 8 5 Ipotensione 11 6 5 Vomito 7 2 5 Aumento del pho 6 1 5 Influenza 14 10 4 Dolore alla schiena 7 3 4 Anormale lab test 7 3 4 Dolore alla lingua 4 0 4 Palpitazioni 7 4 3 Sincope 8 5 3 Aumento di GGT 6 3 3 Crampi muscolari 6 3 3 Emottisi 5 2 3 Polmonite 4 1 3
NB. Gli effetti collaterali seri riportati dal pre-marketing e non mostrati in Tabella, includono attacco cardiaco, tachicardia sopraventricolare, dispnea, edema periferico e insufficienza renale.
Effetti collaterali con alto dosaggio