La chetoacidosi diabetica (o DKA, o CAD) è una complicanza potenzialmente fatale, che si riscontra in persone affette da diabete mellito di tipo I ma che in determinate circostanze può verificarsi anche in quelli affetti da diabete di tipo 2. Il disturbo è tipicamente caratterizzato da iperglicemia (valori superiori a 300 mg/dL), concentrazioni di bicarbonati inferiori a 15 mEq/L, e pH inferiore a 7.30, con chetonemia e chetonuria.
La chetoacidosi diabetica è dovuta a una pronunciata carenza di insulina che comporta una risposta compensatoria dell'organismo, il quale, per la produzione di energia, passa a un metabolismo di tipo lipidico (vengono bruciati gli acidi grassi e, soprattutto, i trigliceridi) con conseguente produzione da parte del fegato di corpi chetonici (acido acetoacetico, acetone, e acido beta-idrossi-butirrico). Il passaggio nel sangue di queste sostanze provoca una caduta del pH fino a valori di acidosi anche molto marcata. È proprio la produzione di corpi chetonici acidi che causa la maggior parte dei sintomi e complicazioni.
La chetoacidosi può essere il sintomo di esordio di un diabete non diagnosticato in precedenza, ma può verificarsi anche in soggetti diabetici noti per tutta una serie di cause, come, ad esempio, malattie intercorrenti oppure una scarsa adesione alla terapia insulinica. Di certo la scarsa aderenza alla terapia insulinica è una causa frequente di chetoacidosi diabetica ricorrente in giovani con diabete mellito di tipo 1. I sintomi tipici dei soggetti in chetoacidosi consistono in vomito, disidratazione, respirazione ansimante profonda, confusione mentale e coma.
La diagnosi della condizione viene effettuata grazie all'esecuzione di esami del sangue e delle urine. La diagnosi differenziale che ne permette la distinzione da altre forme più rare di chetoacidosi è data dalla presenza di elevati livelli di glucosio nel sangue.
Il trattamento prevede liquidi per via endovenosa per correggere la disidratazione, l'insulina per sopprimere la produzione di corpi chetonici, il trattamento di eventuali cause (ad esempio le infezioni) e l'attenta osservazione per prevenire e identificare eventuali complicanze.
Epidemiologia e storia La prima descrizione completa della chetoacidosi diabetica è attribuita a Julius Dreschfeld, un patologo tedesco che lavorava a Manchester, nel Regno Unito. Nella sua descrizione, tenutasi nel corso di una conferenza del 1886 presso il Royal College of Physicians di Londra, egli espose una relazione di Adolph Kussmaul, descrisse i principali chetoni, l'acetoacetato e il β-idrossibutirrato, e la loro modalità di determinazione chimica.
La condizione è rimasta con una prognosi quasi sempre infausta fino alla scoperta dell'insulina, avvenuta nel 1920. Già nel 1930, la mortalità era scesa al 29%; nel 1950 i progressi medici di trattamento la avevano ridotta a meno del 10%. La prima descrizione dell'entità dell'edema cerebrale associato a chetoacidosi diabetica risale invece al 1936, grazie ad un team di medici di Philadelphia.
Numerosi studi sono stati eseguiti, a partire dal 1950, alla ricerca di un trattamento ideale per la chetoacidosi diabetica. L'intera comunità scientifica mondiale ha contribuito e le opzioni di trattamento oggetto di studio hanno incluso dosaggi bassi o elevati di insulina per via endovenosa, sottocutanea o intramuscolare, la supplementazione di fosfato, la necessità di una dose di carico di insulina e l'appropriatezza nell'utilizzo della terapia con bicarbonato nella chetoacidosi moderata.
Nonostante i progressi diagnostici e di trattamento del diabete, la chetoacidosi diabetica risulta molto frequente nei giovani (fino al 50% dei pazienti sperimenta il disturbo) e circa un 1-2% di essi deve essere ricoverato per questo motivo. La condizione viene osservata di frequente nei diabetici di tipo 1, e spesso permette di fare diagnosi (circa il 3% dei pazienti con diabete di tipo 1 ha un esordio caratterizzato da DKA). L'esatta incidenza non è nota, ma si stima che si verifichino almeno 2 episodi ogni 100 pazienti diabetici/anno, anche se secondo altri studi l'incidenza è leggermente inferiore (0,46-0,8 episodi ogni 100 pazienti affetti da diabete mellito di tipo 1/anno). Circa il 30% dei bambini affetti da diabete di tipo 1 riceve la prima diagnosi a seguito di un episodio di chetoacidosi diabetica.
Il disturbo si può verificare anche in soggetti affetti da diabete di tipo 2, ma risulta decisamente meno comune.
L'incidenza della chetoacidosi diabetica è più elevata nei paesi industrializzati rispetto ai paesi in via di sviluppo od a quelli del terzo mondo, riflettendo la maggiore incidenza di diabete; similmente, ne sono maggiormente affetti gli individui di razza bianca rispetto a quelli di colore.
Non è invece chiaro quale sia il motivo per cui l'incidenza risulti più elevata nei soggetti di sesso femminile rispetto a quelli di sesso maschile.
Eziologia La chetoacidosi diabetica si verifica con maggiore frequenza in soggetti che hanno già avuto una diagnosi di diabete mellito, ma talvolta può essere la condizione d'esordio di questo disturbo.
È stato dimostrato che sono numerosi i fattori che possono essere associati ad una maggiore incidenza di chetoacidosi diabetica e che molti di questi possono essere rilevati fin dal momento della prima diagnosi di diabete di tipo 1. Fra questi sono degni di nota l'età più giovane di esordio della patologia, l'appartenere ad una minoranza etnica, la mancanza di adeguata assicurazione sanitaria (in Paesi, come gli Stati Uniti, privi di un sistema sanitario nazionale), un basso indice di massa corporea, pregressi episodi di infezione, il trattamento ritardato. Similmente, sembrano esistere alcuni fattori protettivi, quali ad esempio l'appartenere ad una famiglia con un grado di istruzione superiore alla media.
Sono numerose le patologie che possono far precipitare un soggetto diabetico in chetoacidosi: Infezioni batteriche e malattie intercorrenti (tipicamente le infezioni delle vie respiratorie o urinarie compresa la prostatite, oppure il vomito ripetuto, le gastroenteriti, la sindrome coronarica acuta). È la causa più frequente: 40% circa dei casi Scarsa adesione al trattamento insulinico con mancata somministrazione di più iniezioni di insulina. Ciò può essere dovuto a scarsa educazione sanitaria del paziente o di chi lo assiste. Più spesso è la conseguenza di uno stress psicologico, di un'azione di protesta o trasgressiva, così come segno di disagio psichico, soprattutto nei soggetti adolescenti. Circa il 25% dei casi. Esordio di diabete precedentemente mai diagnosticato. Stress di tipo medico, chirurgico, traumatico od emotivo. Questi stress possono causare l'increzione di ormoni "controinsulari" (ad azione antagonista a quella dell'insulina), che aggravano il quadro della carenza insulinica. Assunzione di farmaci: corticosteroidi, clozapina, olanzapina, epinefrina, pentamidina, inibitori SGLT2 (canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin) e altri. Altre cause: blocco del catetere di infusione d'insulina, guasto/cattivo utilizzo della "penna" di insulina, problema meccanico della pompa di insulina, idiopatica (senza che una causa precisa possa essere identificata)
La chetoacidosi diabetica può verificarsi in quei soggetti già conosciuti per essere affetti da diabete mellito di tipo 2 o in coloro che hanno caratteristiche che li espongono ad un maggior rischio di sviluppare diabete di tipo 2 (ad esempio una storia familiare molto suggestiva, obesità ed altre). Questa evenienza è più comune nei soggetti africani, afro-americani e negli ispanici. Alcuni etichettano questa condizione come "diabete di tipo 2 incline alla chetosi".
In tutte le situazioni sopra elencate le cellule si trovano improvvisamente in mancanza della quantità di glucosio di cui necessitano, pertanto iniziano ad utilizzare massivamente gli acidi grassi per ottenere energia. Ciò porta alla sintesi dei corpi chetonici (acido acetoacetico, acetone, e acido beta-idrossi-butirrico). Se non si interviene immediatamente con la somministrazione di insulina, si progredirà inevitabilmente verso lo stato di coma chetoacidosico e infine, l'exitus.
Patogenesi La chetoacidosi diabetica è un disordine metabolico molto complesso caratterizzato da iperglicemia, chetoacidosi e chetonuria. Alla base vi è sempre una carenza di insulina assoluta o relativa. Tuttavia a questo deficit si accompagna anche un incremento in alcuni ormoni controregolatori, e cioè il glucagone, il cortisolo, l'ormone della crescita (GH) e l'adrenalina (epinefrina). L'insieme di questi fattori comporta un incremento del rilascio di glucosio da parte del fegato (normalmente inibito dalla presenza in circolo di adeguate quantità di insulina) tramite la glicogenolisi e la gluconeogenesi. A ciò si accompagna invariabilmente la lipolisi come tentativo da parte dell'organismo di avere una sufficiente quantità di precursori energetici utilizzabili. Le elevate concentrazioni di glucosio (iperglicemia) si riflettono in un tentativo da parte dell'organismo di un'escrezione urinaria (glicosuria), il che porta anche ad una perdita di acqua e di soluti (sia di sodio che di potassio) determinando un processo chiamato diuresi osmotica. Questa diuresi osmotica a sua volta comporta poliuria e disidratazione, così come un incremento della sensazione di sete, nel tentativo di compensare le perdite (polidipsia). L'assenza di insulina, come si è già visto, comporta anche il rilascio di acidi grassi liberi dal tessuto adiposo (lipolisi), i quali vengono convertiti, sempre a livello epatico, nei corpi chetonici (acetoacetato e β-idrossibutirrato).
Il meccanismo di conversione è indotto da una minore efficienza del ciclo di Krebs.
La carenza di insulina non contrasta a sufficienza l'azione del glucagone che, negli epatociti, stimola la produzione di glucosio (gluconeogenesi) che richiede ossalacetato sottratto al ciclo di Krebs. La minore efficienza del ciclo di Krebs comporta una minore disponibilità del Co-A, rilasciato dall'acetil-CoA, e una ridotta disponibilità di coenzimi ridotti, NADH e FADH2, per la fosforilazione ossidativa che produce l'ATP necessario alla cellula. L'epatocita può comunque alimentare la fosforilazione ossidativa grazie alla β-ossidazione degli acidi grassi che produce i coenzimi ridotti necessari e anche acetil-CoA, con ciò consumando grandi quantità di CoA che però se non funziona il ciclo di Krebs non si libera dall'acetil-CoA. La trasformazione dell'acetil-CoA in corpi chetonici libera CoA che permette all'epatocita la β-ossidazione mentre i corpi chetonici prodotti inviati alle cellule non epatiche sono utilizzabili come materiale energetico.
In ultima analisi l'acetil coenzima A non va al ciclo di Krebs, compromesso dalla indisponibilità di ossalacetato, ma viene dirottato verso la chetogenesi, ovvero la produzione di chetoni quali l'acetone, l'acetoacetato ed il β-idrossibutirrato.
L'acido β-idrossibutirrico può servire come fonte di energia in assenza di adeguate quantità di glucosio nella cellula (azione insulino mediata), e può essere anche visto come un meccanismo di protezione in caso di fame. Quando i chetoni accumulatisi nell'organismo superano la capacità del corpo di utilizzarli, vengono eliminati attraverso le urine (chetonuria). I corpi chetonici, tuttavia, hanno un basso pKa e quindi comportano con facilità l'instaurarsi di acidosi metabolica. Inoltre tutti i chetoni, ma in particolare l'acido β-idrossibutirrico, inducono nausea e vomito, andando così ad aggravare la perdita di liquidi e di elettroliti che già esiste nella chetoacidosi diabetica.