Antonio Annetto Caruana nacque a La Valletta, da Gio Maria Caruana e Rosa Micallef.
Si laureò in teologia nell'agosto del 1855, ma non venne mai ordinato sacerdote. Nel 1861 sposò Maria Metropoli, la coppia ebbe sei figli tra i quali il giurista e filosofo Giovanni Caruana (1866-1923).
Nel 1866 venne nominato segretario dell'Università di Malta. Dal 1880 al 1896 fu bibliotecario e curatore della sezione antichità della Biblioteca nazionale di Malta succedendo a Cesare Vassallo che aveva ricoperto la stessa carica dal 1839 al 1880.
Durante gli anni in cui ricoprì questa carica Caruana scrisse numerosi rapporti sulla situazione dei siti archeologici dell'isola e sui manufatti in essi ritrovati e trasferiti nei musei o presso privati. Caruana non esitò a evidenziare le mancanze delle amministrazioni del passato nel preservare i siti condannando la perdita di numerosi importanti reperti. Fece anche degli sforzi per rintracciare i reperti finiti nei diversi dipartimenti governativi maltesi e riunirli nella sezione apposita della Biblioteca Nazionale. Le relazioni e le proposte da lui presentate al governo britannico favorirono una maggiore consapevezza riguardo alla necessità di tutelare il patrimonio storico e archeologico. Tale sensibilità culminò, nel 1882, con l'emanazione dell'Ancient Monuments Protection Act, legislazione che fu estesa ai territori dell'intero Impero britannico.
Caruana effettuò anche scavi presso siti rilevanti che contribuì a portare alla luce come la Domvs Romana a Mdina, documentò un'altra villa romana vicino ad Hal Kirkop di cui si sono perse le tracce, ed effettuò scavi minori in alcuni siti megalitici.
Grazie a Caruana vi furono notevole progressi nella salvaguardia del patrimonio culturale dell'isola, cionostante va ricordato che Caruana era figlio del suo tempo e con una formazione teologica e non archeologica: per lui, la storia era indissolubilmente legata al racconto biblico. A seconda dell'interpretazione, Caruana non poteva - o non voleva - prendere in considerazione una fase della storia maltese precedente a quella dei Fenici, presenti nei testi biblici. Questo lo portò a creare impossibili relazioni fra le strutture megalitiche preistoriche di Malta e Gozo (ca. 3600-2500 a.C.) e i Fenici del primo millennio a.C.
Nel 1887 divenne rettore dell'università di Malta.
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