Linfezione da Clostridioides difficile (in sigla dall'inglese CDI), nota anche come enterocolite da C. difficile o colite associata ad antibiotici è un'infezione sintomatica dovuta al batterio Clostridioides difficile, molto diffuso nell'uomo, dove è normalmente parte del microbiota umano, e nell'ambiente sia in forma vegetativa sia nello stato di spora.
Il C. difficile è una grave minaccia per la salute ed è il principale responsabile delle infezioni nosocomiali. La CDI rappresenta circa il 20% dei casi di diarrea associata ad antibiotico.
L'enterocolite è causata dalle tossine prodotte dal C. difficile. Le manifestazioni cliniche variano da forme modeste a forme rapidamente fatali. I sintomi della CDI includono diarrea acquosa, febbre, nausea e dolore addominale. Le complicazioni possono includere colite pseudomembranosa, megacolon tossico, perforazione del colon e sepsi. La colite pseudomembranosa viene frequentemente identificata con la CDI, anche se è solo uno dei suoi molti quadri clinici. Anche la colite associata ad antibiotici viene frequentemente identificata con la CDI anche se ci sono coliti associate ad antibiotici non dipendenti dal C. difficile.
L'infezione da Clostridioides difficile si diffonde attraverso le spore batteriche per via oro-fecale. Le superfici possono essere contaminate dalle spore con possibile diffusione attraverso le mani di soggetti ospedalizzati e operatori sanitari. Generalmente vengono colpiti pazienti sottoposti a terapia antibiotica ad ampio spettro, quale conseguenza dell'alterazione (disbiosi) del normale microbiota umano che risulta favorevole al C. difficile. Altri fattori di rischio comprendono il ricovero in ospedale, altri problemi di salute e l'età avanzata e, secondo alcuni studi, gli inibitori della pompa protonica. Raramente questa condizione può insorgere come complicanza di una patologia cronica debilitante o dopo un intervento chirurgico.
La diagnosi viene effettuata mediante coltura di feci o test per il DNA o le tossine dei batteri. Nei soggetti che risultano positivi ma privi di sintomi, la condizione è nota come colonizzazione da C. difficile piuttosto che infezione.
Gli sforzi di prevenzione includono la pulizia delle sale terminali negli ospedali, la limitazione dell'uso di antibiotici e campagne di lavaggio delle mani negli ospedali. Un igienizzante per mani a base di alcool non sembra efficace. L'interruzione degli antibiotici ad ampio spettro può determinare la risoluzione dei sintomi entro tre giorni in circa il 20% degli infetti.
Il trattamento antibiotico dei CDI può essere difficile, a causa sia della resistenza agli antibiotici sia dei fattori fisiologici dei batteri (formazione di spore, effetti protettivi della pseudomembrana). Gli antibiotici, il metronidazolo, la vancomicina o la fidaxomicina, cureranno l'infezione. I test diagnostici vanno ripetuti dopo il trattamento, quando i sintomi si siano risolti, poiché il paziente può rimanere colonizzato. Sono state segnalate recidive fino al 25% dei casi. Alcuni dati provvisori indicano che il trapianto di microbiota fecale e i probiotici possano ridurre il rischio di recidiva.
Un numero significativo di pazienti necessita di colectomia di emergenza.
Notizie storiche Il batterio è stato identificato da Hall e O’Toole nelle feci di neonati sani nel 1935. Tedesco nel 1974 ha riconosciuto, in pazienti trattati con clindamicina, la colite associata ad antibiotici, rilevando pseudomembrane nel 50% dei casi. Nel 1978 Bartlett ha scoperto che C. difficile era in grado di produrre tossine e causare colite pseudomembranosa. Nei primi anni 2000 è stata rilevata l'aumentata patogenicità di un ceppo di C. difficile (BI/NAP1/027) particolarmente tossicogeno e resistente ai fluorochinoloni.
Epidemiologia Le infezioni da C. difficile si verificano in tutte le aree del mondo e il batterio è divenuto il principale responsabile delle infezioni nosocomiali, superando lo Stafilococco aureo meticillina-resistente. In uno studio retrospettivo su oltre pazienti ospedalizzati, C. difficile è risultato la più frequente causa di infezioni ospedaliere, essendo responsabile del 12% di tutte le infezioni. Il C. difficile è causa del 10-25% di tutti i casi di diarrea associata agli antibiotici.
Secondo un criterio epidemiologico le infezioni da C. difficile vengono distinte in health care-associated (associati all'assistenza sanitaria), community-associated (associati alla comunità) e indeterminated (origine sconosciuta). Negli Stati Uniti nel 2011 sono stati stimati circa casi di infezione da C. difficile, con morti; l'incidenza stimata è stata di 147/ abitanti, con il 65,8% di casi health care-associated. Nel 2017, ci sono stati circa casi di pazienti ospedalizzati e decessi negli Stati Uniti. Nel 2016, 20 paesi europei hanno segnalato 7711 casi di CDI, di cui 74,6% health care-associated e 25,4% o community-associated o di origine sconosciuta. Negli ospedali che hanno fornito dati basati sui casi, il sesso maschile era interessato nel 44,9% e l'età media era di 75,0 anni. La densità di incidenza grezza di CDI health care-associated era di 2,4 casi/10000 giorni-paziente.
I tassi globali di malattia sono aumentati tra il 2001 e il 2016, passando da circa 4/1000 dimissioni ospedaliere del 2000 a circa 15/1000 del 2015 in USA. Gli ultrasessantacinquenni e le donne bianche sono i più colpiti. Negli Stati Uniti, le infezioni associate all'assistenza sanitaria aumentano il costo delle cure di 1,5 miliardi di dollari ogni anno. L'incidenza di CDI, così come i decessi attribuibili a C difficile, è aumentata anche in Canada. Nella regione canadese dell'Estrie del Quebec, l'incidenza è quadruplicata nel 2003 raggiungendo i 92,2 casi per abitanti. In un sondaggio condotto su 97 ospedali in 34 paesi europei, l'incidenza di C difficile nei pazienti ospedalizzati è stata di 41 per giorni-paziente.
L'aumento dell'incidenza mondiale di CDI è stato attribuito a una varietà di fattori di rischio, tra cui maggior numero di pazienti anziani nella popolazione, resistenza al trattamento ai fluorochinoloni ed emergenza di un ceppo di C difficile recentemente scoperto e più virulento (BI / NAP1 / 027). Ulteriori fattori di rischio verso l'aumento delle CDI includono l'uso di penicilline e clindamicina, nonché un maggiore utilizzo del numero totale di antibiotici nella comunità. Circa il 50-65% dei casi di community-asociated CDI mostrano una precedente esposizione ad antibiotici
Eziopatogenesi
L'infezione da batteri C. difficile è causata da specifici ceppi tossicogeni del C. difficile. Le infezioni da C. difficile possono essere classificate come endogene o esogene. L'infezione endogena ha origine dai ceppi batterici presenti nei portatori sani, mentre l'infezione esogena avviene attraverso la trasmissione da individui infetti, operatori sanitari contaminati, fonti nosocomiali e ambiente contaminato. Il C. difficile si diffonde per via orale-fecale. L'infezione si acquisisce per ingestione orale di spore resistenti presenti nell'ambiente. Le spore tollerano l'acidità dello stomaco e nell'intestino tenue per azione dei sali biliari germinano nella forma vegetativa. In seguito all'applicazione di agenti antimicrobici e della conseguente distruzione della normale flora batterica del colon, nell'intestino crasso si verifica la colonizzazione del C. difficile. Successivamente, la moltiplicazione batterica e la produzione di tossine danneggiano le cripte intestinali.
Le tossine primarie prodotte da questo batterio sono le tossine A (un'enterotossina) e B (una citotossina), che inducono aumento della permeabilità dell'epitelio intestinale, apoptosi e necrosi delle cellule dell'ospite stimolando la produzione di citochine e provocando infiammazione. Le tossine del Clostridioides difficile sono fattori di virulenza necessari sia negli animali che nell'uomo in quanto i ceppi non produttori di tossine non provocano malattie. Sebbene le prove abbiano indicato la tossina A come la principale tossina, ceppi di C. difficile che producono solo la tossina B causano lo stesso spettro di malattie dei ceppi produttori di entrambe le tossine. Le tossine A e B sono i principali fattori di virulenza di C. difficile che danno il contribuito prevalente alla sua patogenicità, caratterizzata da infiammazione della mucosa, diarrea e molto spesso formazione di pseudomembrane composte da detriti necrotici, cellule infiammatorie e fibrina. Oltre alle principali tossine, il C. difficile può produrre una serie di altri presunti fattori di virulenza, tra cui la tossina binaria CDT, la proteina legante la fibronectina FbpA, le fimbrie, lo strato S SlpA, la proteasi della cisteina Cwp84 e le proteine di superficie Cwp66 e CwpV.
Recentemente si è compresa l'importanza della risposta immunitaria, in particolare delle IgG dirette contro la tossina A, che sono riconosciute come motivo fondamentale dell'espressione della PMC nell'uomo. I primi eventi critici a seguito dell'esposizione alla tossina sono dovuti al rilascio della sostanza P e di neuropeptidi correlato al gene della calcitonina (CGRP) da neuroni sensoriali afferenti con attivazione dei macrofagi della lamina propria intestinale e dei mastociti. Questi peptidi, a loro volta fanno rilasciare una complessa cascata di altri mediatori infiammatori dalle cellule della lamina propria.
C. difficile
I clostridi sono batteri mobili anaerobici, sporigeni, di natura ubiquitaria e particolarmente diffusi nel suolo. Al microscopio, appaiono come cellule lunghe, irregolari (spesso a forma di bacchetta o mandrino) con un rigonfiamento alle estremità terminali. Sotto la colorazione di Gram, le cellule di C. difficile sono Gram-positive e mostrano una crescita ottimale sull'agar sangue alle temperature del corpo umano in assenza di ossigeno. Quando stressati, i batteri producono spore che sono in grado di tollerare condizioni estreme che i batteri attivi non possono tollerare. Le spore sono resistenti al calore e non vengono uccise dai detergenti per le mani a base alcolica o dalla normale pulizia delle superfici. Pertanto, queste spore sopravvivono negli ambienti clinici per lunghi periodi. Per questo motivo, i batteri possono essere coltivati da quasi tutte le superfici. Una volta ingerite le spore, essendo resistenti agli acidi, passano illese attraverso lo stomaco e nel colon, in seguito all'esposizione agli acidi biliari, germinano e si moltiplicano nelle cellule vegetative.
C. difficile può stabilirsi nel colon umano: è presente nel 2-5% della popolazione adulta. Può essere isolato nell'80% delle feci dei bambini fino a 1 anno di età, colonizzazione favorita dall’immaturità della flora batterica intestinale. Per ragioni non del tutto chiarite, si sospetta che l'assenza dei recettori delle tossine negli enterociti immaturi del neonato e dell'infante non favoriscano la patogenicità del C.difficile, fino a un anno di età la colonizzazione è frequentemente asintomatica anche in presenza di ceppi tossigenici.