La malattia di Addison (spesso chiamata anche morbo di AddisonIl termine morbo, dal latino mòrbus, "malattia che conduce a morte", è stato storicamente utilizzato per indicare le malattie a decorso fatale, soprattutto perché sconosciute e quindi inguaribili. Attualmente è un vocabolo in via di abbandono sia per rispetto del malato, sia perché di molte malattie è stata trovata l'origine e la cura. o insufficienza surrenalica cronica, ipocortisolismo, iposurrenalismo) è la forma primitiva di insufficienza corticosurrenale cronica che deriva da una grave riduzione, a carattere permanente e irreversibile, della increzione degli ormoni elaborati dal corticosurrene.
È dunque una malattia cronica del sistema endocrino caratterizzata da una serie di sintomi relativamente non specifici, come dolore addominale e debolezza, ma in determinate circostanze, questi possono evolversi con attacchi acuti gravi che possono comportare una severa ipotensione e il coma.
La condizione deriva da problemi alla ghiandola surrenale che possono essere dovuti a un malfunzionamento del sistema immunitario, da alcune infezioni o da varie cause più rare. La malattia di Addison è conosciuta anche come insufficienza corticosurrenale primaria cronica, per distinguerla dall'insufficienza corticosurrenale primaria acuta, spesso causata dalla sindrome di Waterhouse-Friderichsen.
La malattia di Addison dovrebbe essere distinta anche dall'insufficienza surrenalica secondaria e terziaria, che sono causate da mancanza di ACTH (prodotto dall'ipofisi) e CRH (prodotto dall'ipotalamo), rispettivamente. Nonostante questa distinzione, le crisi addisoniane possono accadere in tutte le forme di insufficienza surrenalica.
La malattia di Addison, e le altre forme di iposurrenalismo, sono generalmente diagnosticate tramite esami del sangue e tecniche di imaging medicale. Il trattamento consiste nel sostituire gli ormoni assenti (grazie a idrocortisone orale e fludrocortisone). È necessario mantenere la terapia sostitutiva steroidea in continuo, con un costante follow-up e il monitoraggio degli altri problemi di salute.
La condizione prende il nome da Thomas Addison, laureato presso l'Edinburgh Medical College, che per primo ne descrisse la condizione nel 1849. L'aggettivo "addisoniana" è usato per descrivere le caratteristiche della condizione, così come i pazienti affetti dalla malattia.
Storia
La malattia di Addison prende il nome da Thomas Addison, il medico britannico che per primo descrisse la patologia nella pubblicazione edita nel 1855 On the Constitutional and Local Effects of Disease of the Suprarenal Capsules . Originariamente la descrisse come "melasma suprarenale", ma in seguito la comunità scientifica le attribuì l'eponimo "malattia di Addison" in onore della scoperta da parte di Addison.
Tutti i sei pazienti iniziali di Addison presentavano tubercolosi delle ghiandole surrenali, mentre i sei relativi al 1855 mostravano sintomi di tubercolosi surrenalica; il termine "malattia di Addison" non implica un processo patologico sottostante.
La condizione era inizialmente considerata una forma di anemia associata alle ghiandole surrenali. Poiché all'epoca si sapeva poco delle ghiandole surrenali (allora chiamate "Capsule sopra-renali"), la monografia di Addison che descriveva la patologia fu un'intuizione isolata. Man mano che la funzione surrenale divenne maggiormente nota, lo studio di Addison divenne noto come un importante contributo scientifico e un classico esempio di attenta osservazione medica.
Epidemiologia L'incidenza della malattia di Addison nella popolazione umana è stimata in circa 1 caso su persone. Alcuni ricercatori, tuttavia, hanno proposto valori più elevati che vanno dai 40 ai 144 casi per milione di abitanti (rispettivamente, 1 su e 1 su abitanti). La patologia può colpire individui di qualsiasi età, sesso o etnia, ma in genere si presenta in adulti di età compresa tra 30 e 50 anni. Gli studi epidemiologici non hanno mostrato predisposizioni significative basate sull'etnia.
Eziologia
Le cause della malattia di Addison possono essere classificate in base al meccanismo che comporta un'insufficiente produzione di cortisolo da parte delle ghiandole surrenali. Può trattarsi di disgenesi surrenalica (la ghiandola non si è formata adeguatamente durante lo sviluppo), steroidogenesi compromessa (la ghiandola è presente ma è biochimicamente incapace di produrre cortisolo) o successiva a processi patologici che portano a una distruzione quasi completa della corteccia surrenalica.
Infine, la condizione può svilupparsi a seguito di un intervento di surrenectomia bilaterale in pazienti con forme particolarmente gravi di malattia di Cushing.
Distruzione del surrene Circa il 70% dei casi di malattia di Addison è dovuto ad aggressione auto-immunitaria della ghiandola (atrofia surrenalica autoimmune o atrofia idiopatica della corteccia surrenale). Questa forma di malattia di Addison è caratterizzata da un infiltrato linfomonocitario (adrenalite) della corteccia surrenale. In circolo sono presenti ACA (Anti-Cortex Antibodies, anticorpi anti-corteccia) diretti verso la 21 idrossilasi, enzima chiave della steroidogenesi. Questi anticorpi sono molto specifici e occasionalmente si possono trovare anche in pazienti affetti da malattia di Basedow o tiroidite di Hashimoto e la loro presenza indica il rischio di sviluppo di insufficienza surrenalica. La rilevazione di questi anticorpi può precedere di anni l'insorgenza di un'insufficienza surrenalica manifesta. Il primo bersaglio sembra essere la zona glomerulare produttrice di aldosterone; infatti si osserva all'inizio un'elevazione dell'attività reninica del siero. Gli anticorpi, in seguito alla distruzione del surrene e quindi all'instaurarsi della sintomatologia clinica, scompaiono.
Nel mondo industrializzato, l'adrenalite autoimmune è la causa più comune della malattia di Addison. La distruzione autoimmune della corteccia surrenale è dovuta a una reazione immunitaria scatenata contro l'enzima steroide 21-monoossigenasi (un fenomeno descritto per la prima volta nel 1992). Questo enzima può essere isolato nel contesto della sindrome poliendocrina autoimmune (di tipo 1 o 2) in cui potrebbero essere coinvolti anche ulteriori organi deputati alla produzione di ormoni, come la tiroide e il pancreas.
La distruzione della ghiandola surrenalica è anche una caratteristica dell'adrenoleucodistrofia, della presenza di metastasi (diffusione di cellule tumorali provenienti altre parti del corpo, in particolare dal polmone) nelle ghiandole surrenali, del verificarsi di emorragie (ad esempio nella sindrome di Waterhouse-Friderichsen, infarti surrenali, o sindrome da anticorpi antifosfolipidi), nel caso di particolari infezioni (come tubercolosi, istoplasmosi, coccidiomicosi, AIDS) o con la deposizione di proteine anomale nei casi di amiloidosi.
Disgenesi surrenalica Tutte le cause in questa categoria sono di origine genetiche e generalmente si riscontrano molto raramente. Tra queste vi possono essere le mutazioni del fattore di trascrizione SF1, l'ipoplasia surrenalica congenita (dovuta a mutazioni del gene DAX-1) e mutazioni al gene del recettore ACTH (o geni correlati, come nella sindrome della tripa A). Le mutazioni del gene DAX-1 possono raggrupparsi in una sindrome con deficit di glicerolo-chinasi che si associa a una serie di ulteriori altri sintomi, i quali compaiono quando tale gene viene eliminato insieme ad altri.
Fra le cause minori ricordiamo anche l'ipoplasia congenita dei surreni, malattia a carattere ereditario caratterizzata dalla mancata reattività delle cellule surrenali all'ACTH e malattia di Addison di origine iatrogena, da surrenectomia bilaterale, in pazienti con forme particolarmente gravi di malattia di Cushing.
Steroidogenesi compromessa
Per la sintesi del cortisolo la ghiandola surrenale ha bisogno di colesterolo, convertito poi biochimicamente in ormoni steroidei. Tra le patologie che comportano l'interruzione dell'approvvigionamento del colesterolo vi sono la sindrome di Smith-Lemli-Opitz e l'abetalipoproteinemia.
Tra i problemi di sintesi, l'iperplasia surrenalica congenita è la più comune (in varie forme: 21-idrossilasi, 17α-idrossilasi, 11β-idrossilasi e 3β-idrossisteride deidrogenasi), CAH lipoide a causa della carenza di mutazioni StAR e DNA mitocondriale. In rari casi la malattia di Addison può essere iatrogena, infatti alcuni farmaci interferiscono con gli enzimi di sintesi steroidea (ad esempio ketoconazolo), mentre altri accelerano la normale degradazione degli ormoni da parte del fegato (ad es. rifampicina, fenitoina).
Fisiopatologia La carenza di aldosterone e cortisolo è responsabile delle manifestazioni più gravi della malattia di Addison, mentre la carenza di androgeni surrenalici è solo responsabile della riduzione dell'apparato pilifero nella donna, specie a livello ascellare.
La carenza di aldosterone determina una ridotta capacità di trattenere sodio (quindi anche di acqua) e di eliminare potassio a livello dei tubuli renali, perciò nella malattia di Addison si assiste all'aumento dell'escrezione di sodio e alla diminuzione dell'escrezione di potassio nelle urine che sono diluite: ne risultano basse concentrazioni ematiche di sodio e di cloro e un'alta concentrazione sierica di potassio. L'incapacità di concentrare le urine, associata alle modificazioni dell'equilibrio elettrolitico, determina una grave disidratazione, ipertonicità plasmatica, acidosi, ipovolemia, perdita di peso, ipotensione, diminuzione della gettata cardiaca, astenia intensa e facile insorgenza di episodi lipotimici da ipotensione ortostatica, inoltre l'iperkaliemia indotta da carenza di aldosterone può essere responsabile di disturbi del ritmo (asistolia, blocchi A-V, ecc.).
L'acido glicirretico possiede una molecola di struttura simile a quella dell'aldosterone (affinità bassa, ma definita, dunque che richiede alti dosaggi per avere un'attività biologica), un meccanismo d'azione e sintomatologia simili (tanto che l'ipokaliemia da liquirizia era una delle cause più frequenti di ipertensione nei Paesi dove la sua disponibilità non era limitata), un "agonismo" diretto acido glicirretico-aldosterone che permetteva a pazienti affetti dalla malattia di Addison di sopravvivere solo assumendo dosi elevate di radici di liquirizia: la carenza di aldosterone faceva aumentare il potassio e perdere acqua e sodio, mentre la liquirizia operava in modo contrarioBinding of glycyrrhetinic acid to kidney mineralocorticoid and glucocorticoid receptors., Ulmann A, Menard J, Corvol P, in Endocrinology, 1975 Jul;97(1):46-51Effect of Aldosterone and Glycyrrhetinic Acid on the Protein Expression of PAI-1 and p22phox in Human Mononuclear Leukocytes, Armanini et al, JCEM Calò et al. 89 (4): 1973.
Il deficit di cortisolo contribuisce all'ipotensione e provoca disturbi metabolici come ridotta gliconeogenesi, diminuzione di glicogeno epatico, diminuita mobilizzazione e utilizzazione dei grassi, ipoglicemia che insieme all'iponatriemia sono responsabili dell'intensa astenia e della perdita di peso che caratterizza i pazienti addisoniani. Le alterazioni metaboliche vengono ritenute responsabili anche dei disturbi psichici che sono rilevabili clinicamente in circa 70% di questi pazienti e che consistono principalmente in apatia, ridotto interesse verso l'ambiente, depressione. Il cortisolo esercita normalmente un'azione stimolante l'eritropoiesi e influenza il traffico dei leucociti tra il compartimento intravascolare e i tessuti, inducendo aumento dei granulociti e diminuzione dei linfociti e degli eosinofili, la sua carenza determina modificazioni in senso opposto degli elementi ematici con anemia, neutropenia, linfocitosi ed eosinofilia.