Carriera Mussina trascorse l'intera carriera nella American League East con i Baltimore Orioles (1991-2000) e i New York Yankees (2001-2008), facendo registrare almeno 11 vittorie in 17 stagioni consecutive, un record dell'American League, e una percentuale di vittorie del 63,8%. Tra i lanciatori figura al 33º posto di tutti i tempi in vittorie (270), 33º in gare come partente (535), 66º in inning lanciati (3.562,2), 19º in strikeout (2.813) e 23º in Wins Above Replacement (82.9). Fu convocato per cinque All-Star Game e per le sue prestazioni in difesa vinse sette Guanti d'oro. La consistenza di Mussina gli permise di piazzarsi tra i migliori cinque nella classifica del Cy Young Award per sei volte in carriera. Nei playoff ebbe un record di 7–8 e una media PGL di 3.40 , con 142 strikeout in 22 partite. La sua migliore annata fu nel 1997 con gli Orioles quando in 4 gare ebbe un bilancio di 2–0 e 1.24 ERA di media PGL. Degno di nota il fatto che per due volte batté la stella dei Seattle Mariners Randy Johnson durante le American League Division Series quell'anno.
Palmarès MLB All-Star: 5 1992–1994, 1997, 1999 Guanti d'oro: 7 1996–1999, 2001, 2003, 2008 Leader della MLB in vittorie: 1 1995
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