A ferroptózis (más néven oxitózis) egy vasfüggő programozott sejthalál, amelyet a lipid-peroxidok felhalmozódása jellemez. A ferroptózis biokémiailag, genetikailag és morfológiailag különbözik a szabályozott sejthalál más formáitól, mint például az apoptózis és a nekroptózis. Az oxitózist/ferroptózist a glutation-függő antioxidáns védekezés kudarca indíthatja el, ami ellenőrizetlen lipidperoxidációhoz és végül sejthalálhoz vezet. A lipofil antioxidánsok és a vaskelátorok megakadályozhatják a ferroptotikus sejthalált.
A kutatók azonosították azokat a szerepeket, amelyekben az oxitózis/ferroptózis hozzájárulhat az orvostudományhoz, például a rákterápiák fejlesztéséhez. A ferroptózis aktiválása szabályozó szerepet játszik a tumorsejtek növekedésében az emberi szervezetben. Az oxitózis/ferroptózis pozitív hatásait azonban potenciálisan semlegesítheti az anyagcsere-útvonalak és a homeosztázis megzavarása az emberi szervezetben. Mivel az oxitózis/ferroptózis a szabályozott sejthalál egyik formája, az oxitózist/ferroptózist szabályozó molekulák egy része olyan anyagcsere-utakban vesz részt, amelyek szabályozzák a cisztein hasznosítását, a glutation állapotát, a nikotinamid-adenin-dinukleotid-foszfát (NADP) funkcióját, a lipidperoxidációt és a vas homeosztázist.
Terápiás relevancia A ferroptózis beindítása a GPX4 aktivitásának Xc-rendszerének gátlásával
A ferroptózis biológiáját feltáró alapvető felfedezések és a ferroptózis betegségrelevanciáját mutató transzlációs vizsgálatok ösztönözték a ferroptózist moduláló terápiák fejlesztésére irányuló erőfeszítéseket. Például a Kojin Therapeutics és a PTC Therapeutics a ferroptózis modulációját vizsgálja a rák és a Friedrich-ataxia kezelésében. A ferroptózist számos különböző betegséggel hozták összefüggésbe, beleértve a rákot, az ischaemiát/reperfúziós sérülést (IRI), a gyulladást, a neurodegenerációt és a vesekárosodást.
Rák A ferroptózist a rákos sejtek szelektív elpusztítására irányuló stratégiaként vizsgálták.
Az oxitózist/ferroptózist számos ráktípusban összefüggésbe hozták, beleértve a következőket: Mellrák Akut mieloid leukémia Hasnyálmirigy-duktális adenokarcinóma Petefészekrák B-sejtes limfóma Vesesejtes karcinómák Tüdőrák Glioblasztóma
A hipotézisek szerint ezek a rákformák nagyon érzékenyek az oxitózis/ferroptózis indukciójára. A vasszint emelkedése bizonyos ráktípusokban, például az emlőrákban is oxitózist/ferroptózist indukál. Az emlőráksejtek a siramesine és a lapatinib kombinációja révén sebezhetőnek bizonyultak az oxitózissal/ferroptózissal szemben. Ezek a sejtek a ferroptotikus aktivitástól független autofág ciklust is mutattak, ami arra utal, hogy a sejthalál két különböző formája szabályozható, hogy a kezelést követő meghatározott időpontokban aktiválódjon. Továbbá, a tumoron belüli baktériumok vasat köthetnek meg vas-szideroforok termelésével, amelyek közvetve védik a tumorsejteket a ferroptózistól, ami hangsúlyozza a ferroptózist indukáló szerek (tiosztrepton) szükségességét a rák kezelésében.
Különböző összefüggésekben a rákterápiával szembeni rezisztencia mezenchimális állapottal társul. Egy 2017-es két tanulmány kimutatta, hogy ezek a terápia által kiváltott gyógyszerrezisztens állapotban lévő rákos sejtek nagyobb mértékben függenek a GPX4-től a ferroptózis elnyomása érdekében. Következésképpen a GPX4 gátlása egy lehetséges terápiás stratégiát jelent a szerzett gyógyszerrezisztencia enyhítésére.
Jegyzetek
Kategória:Sejtbiológia