Az autoimmun betegség az a kór, amikor az immunrendszer támadó jellegű immunválaszt indít a szervezetben normálisan is megtalálható valamilyen struktúra ellen. Megkülönböztetnek szervspecifikus betegségeket, melyek egy adott szervre vagy szövetféleségre korlátozódnak (pl. autoimmun pajzsmirigygyulladás), illetve szisztémás autoimmun kórképeket, amikben különböző szervek, illetve szervrendszerek érintettek (pl. SLE). Az autoimmun kórképek a teljes lakosság kb. 7-8 százalékát érintik, a többségükre erős női dominancia jellemző (az összes beteg kb. 75 százaléka nő), sokszor fiatal, munkaképes korban jelennek meg. Kialakulásukban veleszületett genetikai hajlam és a környezeti tényezők együttes alakulásának van szerepe, pontos okuk azonban az esetek többségében ismeretlen. Gyakran halmozottan fordulnak elő, vagyis egy autoimmun betegségben szenvedő betegben bizonyos idő elteltével újabb ilyen kórkép jelenhet meg. Változatos tünettannal és jellemzően krónikus lefolyással rendelkeznek, némelyik az életet veszélyeztető szövődményekkel jár. Az autoimmun betegségek véglegesen nem gyógyíthatók, azonban egyre hatékonyabban kezelhetők. Terápiájukra elsősorban az immunrendszert gyengítő gyógyszereket (immunszuppresszánsok) alkalmaznak. Az utóbbi időben számos célzott biológiai terápia is elérhetővé vált, melyek addig sokszor kezelhetetlennek tűnő kórképekben is hatásosnak bizonyultak. Mivel a kezelések sokszor meglehetősen drágák, és a betegségek általában egy életre elkísérik a benne szenvedőket, az autoimmun kórképek jelentős terhet rónak az egészségügyi ellátórendszerekre.
Immunológiai tolerancia
A limfociták keletkezése és érése közben mindig képződnek olyan sejtek (ún. autoreaktív limfociták), melyek saját antigéneket (autoantigének) képesek felismerni. A szervezetnek szüksége van tehát olyan mechanizmusokra, melyek megakadályozzák, hogy immunreakció induljon be az autoantigének ellen. Egy ilyen mechanizmus az immunológiai tolerancia, melynek során az immunrendszer „tolerálja“ a szervezet saját antigénjeit és nem indít ellenük immunválaszt.
Az immunrendszer különböző kontrollmechanizmusokkal biztosítja az immunológiai toleranciát. Centrális toleranciának nevezik azt a mechanizmust, amikor a sejtek érése során bizonyos autoantigéneket felismerő limfociták elpusztulnak. Ez a kontrollmechanizmus a primer immunszervekben történik, ez a B-sejtek esetén a csontvelő, a T-sejteknél pedig a tímusz. A csecsemőmirigyben az érésben lévő T-sejtek a szervezet legkülönbözőbb antigénjeivel is találkoznak, és azok a sejtek, melyek a saját struktúrát közepes erősséggel kötő T-sejt receptorral rendelkeznek, apoptózissal elpusztulnak (klonális deléció). A saját antigéneket nagy erősséggel kötő T-sejtek megmenekülnek az apoptózistól, belőlük a tímusz kérgi részében ún. természetes regulatórikus T-sejtek (nTreg) alakulnak ki, melyek az immunrendszer élettani szuppressziójában játszanak szerepet. Abban, hogy a tímuszban fejlődő T-sejtek a szervezet legkülönfélébb saját antigénjeivel is találkozzanak és ne csak a tímuszban előforduló struktúrákkal, az AIRE transzkripciós faktornak van szerepe, melynek hatására a tímuszban található hámsejtek a teljes genomból véletlenszerűen mutatnak be fehérjéket a felszínükön.
Habár a centrális folyamat jól működik és fontos szerepet játszik az autoimmunitás elleni védekezésben, nem képes megakadályozni, hogy érett autoreaktív limfociták kerüljenek a perifériára. Ezeket az elszabadult autoreaktív limfocitákat normális esetben a perifériás tolerancia mechanizmusai teszik hatástalanná. A perifériás toleranciának három különböző fajtája van.
Klonális deléció a Fas/Fas-L rendszeren keresztül. Az autoreaktív limfociták folyamatosan aktívak, hiszen az autoantigének folyamatosan jelen vannak és nem eliminálódnak, mint fertőzés során a külső antigének. Az állandó stimuláció következtében a sejtek nagy mennyiségben Fas-ligandokat termelnek, melyek a Fas receptorokhoz kötve az immunsejt pusztulását (apoptózis) okozzák. Klonális anergia. Az antigént megkötő és azt az MHC-molekulán keresztül prezentáló limfocita stimuláló anyagokat szabadít fel és ezáltal továbbra is aktív marad; képes újabb antigének megkötésére és elpusztítására. Ezzel szemben az autoantigént megkötő limfocita nem szabadít fel stimuláló anyagokat és ezért inaktiválódik, nem képes további autoantigéneket elpusztítani. Ezt az inaktivált állapotot nevezik anergiának. Domináns szuppresszió. Enyhe autoantigén kontaktus során a thymusban ún. regulátoros T-limfociták képződnek, melyeknek az a feladatuk, hogy az autoimmun választ megakadályozzák. Ezek a regulátoros T-limfociták működésük során IL-10-et és TGF-β-t termelnek és szabadítanak fel, melyek a T-sejtproliferációt gátolják.
A B-limfociták hasonló toleranciára képesek. A perifériás tolerancia mechanizmusainak károsodása autoimmunitás kialakulásához vezethet.
Autoimmunitás Autoimmunitásról beszélnek, ha az immunrendszer saját struktúrával reagál. Ez önmagában nem feltétlenül jelent támadó, szövetkárosodást vagy funkcionális eltérést okozó reakciót. Megkülönböztetünk normál, élettani autoimmunitást (hívják természetes autoimmunitásnak is), illetve kóros autoimmunitást, mely a különböző betegségekre jellemző. Ahhoz, hogy egy betegséget autoimmun kórképként definiálhassanak, több kritériumnak is eleget kell tennie: Direkt bizonyíték, miszerint a kórkép kiváltható a betegből származó antitestek vagy T-sejtek átvitelével Indirekt bizonyíték a kórkép autoimmun jellegére reprodukálható állatkísérletek útján Közvetett bizonyítékok a klinikai kép alapján
Kialakulásának okai
Az autoimmun betegségek kialakulásának okai igen komplexek, teljességében ma sem ismertek. A helyzetet tovább bonyolítja, hogy az okok az egyes betegségek esetében is változhatnak. Az eddigi kutatások alapján úgy tűnik, hogy bizonyos környezeti faktorok (pl. fertőzések) váltják ki a betegségeket az arra genetikailag hajlamos egyénekben, azonban sok esetben sem a betegség kialakulásának pontos mechanizmusa, sem az azt kiváltó stimulus nem ismert. Mivel a kiváltó faktor és a betegség klinikai megjelenése között hosszabb idő telhet el, gyakorlatilag lehetetlen utólag személyre szabottan megállapítani, hogy mi volt a pontos kiváltó ok. A kérdést nehezíti, hogy a betegségekre jellemző számos immunológiai eltérésről nehéz megmondani, miként járulnak hozzá a betegség megjelenéséhez. Jó példa erre a DNS elleni kóros autoantitestek jelenléte SLE-ben, ahol több szerző szerint lehetséges, hogy ezek az autoantitestek csak másodlagos következményei a betegségnek. Lehetségesnek tartják, hogy a betegekben hibásan működő apoptózis során a sejtekből DNS szabadul ki, és ez szekunder módon váltja ki az antitesttermelést. Az autoimmun betegségek kialakulásának pontos mechanizmusaira vonatkozóan több elmélet is ismert. Az ún. molekuláris mimikri elméletének lényege, hogy egyes, kívülről a szervezetbe jutott antigének (pl. kórokozók egyes fehérjéi) ellen kialakuló immunválasz keresztreagál a szervezet bizonyos saját struktúráival, vagyis az idegen antigént felismerő limfociták részben saját antigéneket is felismernek és megkülönböztetés nélkül támadó jellegű immunválaszt alakítanak ki ellene, mely később (mivel a saját antigén tartósan jelen van), nem szűnik meg és önfenntartó módon autoimmun betegség kialakulásához vezet. Részben ezzel magyarázzák, hogy egyes fertőzések autoimmun betegséget válthatnak ki. Molekuláris mimikrit számos autoimmun kórkép hátterében feltételeznek, pl. különböző ételek kiváltotta immunreakciókban, neuromyelitis opticában, vagy reumás lázban.
Immunológiai faktorok
Mind a centrális, mind a perifériás tolerancia meghibásodása következtében létrejöhetnek autoimmun betegségek. Emellett fontos immunológiai kiváltó tényezők lehetnek olyan mechanizmusok, melyek az autoantigének természetétől vagy azok felismerésétől függenek. Az immunválasz szabályozásában és az immunológiai tolerancia fenntartásában részt vevő ún. regulatórikus T-sejtek számbeli vagy funkcionális eltérései is autoimmun betegségekhez vezethetnek.
Genetikai faktorok
Ismert, hogy egyes autoimmun betegségek családokban halmozódhatnak (például Hashimoto-thyreoiditis, autoimmun hemolitikus anemia). Kevés kivételtől eltekintve minden autoimmun betegség egy bizonyos HLA (human leukocyte antigen)-specifitáshoz kötött. Például az I-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek szinte egytől egyig a HLA-DR-3 vagy HLA-DR-4 variánsokkal rendelkeznek, ezzel szemben a HLA-DR-2 variáns jelenléte a betegség ellen hat. Az immunológiai tolerancia kialakításában alapvető fontosságú gének mutációi is autoimmun betegségekhez vezethetnek. Jó példa az AIRE (angolul: Autoimmune regulator), mely normálisan a tímusz hámsejtekben található fehérje. Transzkripciós faktorként az a szerepe, hogy az antigén prezentálást végző hámsejtek ne csak a saját antigénjeiket mutassák be az érő T-sejt előalakoknak, hanem a teljes genomból random módon expresszáljanak fehérjéket, biztosítva ezzel, hogy a perifériára kikerülő T-limfociták között ne legyen olyan sejt, ami a szervezet saját antigénjével reagálna. Az AIRE gén mutációi változatos, több szervrendszert érintő autoimmun betegségekhez vezetnek.
Infektológiai faktorok
Régóta ismert, hogy infekciók (fertőző betegségek) arra hajlamos emberekben autoimmun betegségeket képesek okozni. A betegségek kórokozói az immunológiai tolerancia mechanizmusait igen változatosan képesek károsítani. Előfordul, hogy a kórokozót éppen hatástalanító immunsejt különböző ko-stimuláló vegyületeket szabadít fel, melyek a T-sejteket aktiválják, ezen belül az autoreaktív T-sejteket is és ezzel az anergia folyamatát gátolják. Egyes kórokozók hasonló vagy megegyező epitóppal (az a helye vagy felülete az antigénnek, melyet az antitestek vagy antigénreceptorok felismernek = antitest felismerő hely) rendelkeznek mint az autoantigének. Ennek hatására a külső kórokozó elleni immunreakció egyidejűleg a saját fehérje ellen is irányul és autoimmunreakciót hoz létre következményes szövetpusztulással. Egyes streptococcus fertőzések immunreakciót generálhatnak a vese, az ízületi kötőszövetek és a mindenekelőtt a szív ellen, 2-es típusú túlérzékenységi reakciót (reumás láz) okozva. Virális fertőzések hasonló keresztreakciókat okozhatnak például a sclerosis multiplex és az 1-es típusú diabetes mellitus (Coxsackie-vírus) kialakulása során is. Egyes mikroorganizmusok, illetve produktumaik (endotoxinok, például LPS) szuperantigénként viselkedhetnek, azaz az immunrendszer aktiválása után antigén-független immunválaszt válthatnak ki. Ennek során nagy számú immunsejt aktiválódik, köztük autoreaktív T-sejtekkel, melyek a klonális anergia során nem eliminálódnak. Ezek az autoreaktív T-sejtek autoimmunitást váltanak ki. Ilyen folyamatok játszhatnak szerepet a rheumatoid arthritis és feltételezhetően az 1-es típusú diabetes mellitus kiváltásában.
Környezeti faktorok
Környezeti faktorokra kevésbé jellemző, hogy a betegségre való hajlamot növelik, inkább a betegség kitörésében játszanak szerepet. Kémiai anyagok, illetve gyógyszerek szerepet játszhatnak autoimmun betegségek kitörésében (például gyógyszer-indukálta lupus erythematosus). Ilyen esetben a kiváltó kémiai anyag elvonása a tüneteket megszünteti. Emellett peszticidek és különböző mérgek is okozhatnak autoimmun betegségeket.
A nem szerepe