A krónikus mieloid leukémia (CML: chronicus myeloid leukaemia) vagy más néven krónikus mielogén leukémia a fehérvérsejtvérképzés mieloid vonalából kiinduló daganatos betegség, mely több éves krónikus betegséglefolyással, a tumoros mieloid előalakok felszaporodásával jár a csontvelőben és a vérben. Kezelés nélkül pár éves krónikus fázist követően a betegség átmegy nehezen kezelhető akut mieloid leukémiába, a túlélés ezt követően meglehetősen rövid. A betegek többsége tünetmentes a kórkép felismerésekor, a betegségre más okból végzett vérvétel kapcsán derül fény az emelkedett fehérvérsejtszám alapján. A további kivizsgálás része a csontvelő patológiai vizsgálata, melybe beletartozik a betegségre jellemző ún. Philadelphia-kromoszóma kimutatása is a tumorsejtekben genetikai vizsgálatokkal.

A CML-t sokáig klasszikus kemoterápiás szerekkel kezelték. A betegség kezelésében áttörést hozott a tirozin-kináz gátlószerek megjelenése, melyek első képviselője az imatinib volt 1998-ban. Az új terápiás lehetőségekkel a túlélés jelentősen megnőtt. Míg egy 2012-es tanulmányban az 1983 előtt a krónikus fázisban diagnosztizált betegek kevesebb mint 15 százaléka volt életben a diagnózist követő nyolcadik évben, addig ez az arány a 2001 után felismert betegek esetében már 87 százalék volt. A CML az esetek többségében sokáig gyógyíthatatlan betegségnek számított, az egyetlen beavatkozás, ami maradandó gyógyulást jelenthetett a beteg számára az allogén csontvelő átültetés volt. Az eddigi kutatások alapján lehetségesnek tűnik, hogy a tirozin-kináz gátlókkal is elérhető végleges gyógyulás, bár a részletek tisztázása további vizsgálatokat igényel.

A CML elsősorban az időskor betegsége, de ritkán gyerekekben is előfordul, összesített incidenciája 0,6-2/100.000 közötti, férfiakban valamivel gyakoribb.

Epidemiológia

A CML az összes leukémiás megbetegedés kb. 15 százalékát teszi ki. Éves incidenciája 0,6-2/100.000 közötti, azonban a betegség elhúzódó jellegéből és a hatékony terápiás lehetőségekből adódóan a prevalenciája ennek a többszöröse. A betegség gyermekekben is előfordul, de ritkának számít, az összes gyermekkori leukémiás megbetegedés kevesebb, mint 5 százalékát képezi. A betegség előfordulása az életkor előrehaladtával emelkedik, a diagnóziskor a betegek átlagéletkora 64 év, de az esetek több mint a fele a 65 évnél idősebb korosztályban fordul elő. Nemek szerinti eloszlását tekintve férfiakban gyakoribb, az arány kb. 1,3:1.

A betegség kiváltó oka ismeretlen. Előfordulása a betegek rokonaiban nem gyakoribb, és a veleszületett genetikai hajlamot az egypetéjű ikreken végzett vizsgálatok sem támasztották alá. A kórkép nem társítható fertőzésekkel vagy vegyszerekkel sem. Ellenben az ionizáló sugárzásnak szerepet tulajdonítanak, mivel a Hirosima és Nagaszaki városokat ért atomtámadás túlélőiben gyakrabban fordult elő CML az átlagnépességhez képest.

Genetikai háttere bélyegkép|bal|250px|A krónikus mieloid leukémiában kimutatható Philadelphia-kromoszóma keletkezését bemutató sémás ábra.

1960-ban két philadelphiai kutató, David Hungerford és Peter C. Nowell leközölt egy cikket, melyben arról írtak, hogy krónikus mieloid leukémiában szenvedő betegek tumorsejtjeit vizsgálva az egyik kromoszóma abnormálisan kicsi, melyet Philadelphia-kromoszómának neveztek el. Később a citogenetikai módszerek fejlődésével sikerült pontosan feltérképezni az eltérés okát. A genetikai hiba hátterében a 9-es és 22-es kromoszómák közötti reciprok transzlokáció áll, melynek során az említett kromoszómákról helyet cserél egy-egy génszakasz. A 9-es kromoszóma hosszú karján (9q34.12) kódolódó ABL normálisan egy sejtosztódást és sejtérést (differenciálódást) szabályozó, tirozin-kináz enzimaktivitással rendelkező fehérje. A transzlokáció eredményeként az ABL-t kódoló génszakasz a 22-es kromoszómán (22q11.23) található BCR (angolul:Breakpoint cluster region) génje mellé kerül, ahonnan a két szakasz egy fehérjetermékként íródik át, mely kóros tirozin-kináz aktivitással rendelkezik. A transzlokáció pontos jelölésére a t(9;22)(q34;11) írásmódot használják, vagy a keletkező fúziós gén után röviden BCR/ABL-nek nevezik. A Philadelphia-kromoszóma, melyet eredetileg a 60-as években leírtak, valójában a kicserélődés következtében csökkent méretű 22-es kromoszóma.

A BCR/ABL transzlokáció eredményeképpen többféle, különböző méretű fehérjetermék is képződhet, attól függően, hogy a BCR génből mekkora szakasz hasad ki. Az elnevezésük utal a fehérjék molekulatömegére, ezek közül főleg a p190, a p210 és a p230 gyakori. A p190 elsősorban ALL-ben fordul elő, a p210 inkább krónikus mieloid leukémiában, míg a p230 főleg a CML egy neutrofíliával jellemezhető variánsában (N-CML) van jelen.

A betegek kb. 90 százalékában klasszikus citogenetikai vizsgálattal is kimutatható a Philadelphia-kromoszóma, a maradék 10 százalékból további 5-ben pedig finomabb módszerekkel (pl. RT-PCR) igazolható a BCR/ABL fúziós gén jelenléte. A klinikailag CML-nek tűnő esetek 5 százalékában azonban nem mutatható ki semmilyen módszerrel a BCR/ABL transzlokáció, erre a csoportra Philadelphia-negatív CML-ként vagy újabban atípusos CML-ként (aCML) hivatkoznak, melyet azonban a klasszikus CML-el ellentétben a WHO a mielodiszpláziás/mieloproliferatív betegségek (MDS/MPD) közé sorol, ezzel is utalva arra, hogy ez a típus genetikailag és biológiai viselkedését tekintve is elkülönül a krónikus mieloid leukémiától.

Stádiumbeosztás

A betegség kezelés nélkül is elhúzódó jellegű, melynek lefolyása során három fő fázis különíthető el, a krónikus, mely évekig tart és kevés tünettel jár, az ún. akcelerált fázis, ami a betegség súlyosbodását jelzi, és a blasztos fázis, ami gyakorlatilag egy másodlagosan kialakuló akut mieloid leukémiának felel meg. A három megegyezik a betegség stádiumbesorolásával is, az egyes fázisok kritériumait a WHO határozta meg, de más kritériumrendszerek is ismertek. Az esetek többségében a betegség a krónikus fázisban kerül felismerésre, a stádiumok előrehaladásával a kórkép a kezelésekkel szemben is egyre ellenállóbbá válik.

A krónikus mieloid leukémia WHO szerinti stádiumbeosztása: Stádium Kritérium krónikus Diagnosztizált CML, mely nem felel meg sem az akcelerált, sem a blasztos fázis kritériumainak akcelerált Az alábbiak közül legalább egy teljesül: 10-19% éretlen blaszt a vérben vagy a csontvelőben bazofil sejtek aránya > 20% terápiához nem köthető trombocitopénia (vérlemezkeszám < 100.000 / μl) és/vagy kezelésre nem reagáló trombocitózis (vérlemezkeszám > 1000.000 / μl) terápiára nem reagáló tartós lépmegnagyobbodás és emelkedő fehérvérsejtszám klonális citogenetikai evolúció, vagyis olyan új citogenetikai eltérések megjelenése, melyek a diagnóziskor még nem voltak jelen blasztos krízis Az alábbiak közül legalább egy teljesül: blasztok aránya a vérben vagy a csontvelőben ≥ 20% blasztok csontvelőn kívüli szaporodása a csontvelőben a blasztok nagy csoportokat, ún. clustereket képeznek

Tünetek

Az esetek többségét a krónikus fázisban diagnosztizálják, az összes beteg kb. fele pedig teljesen tünetmentes a diagnózis felállításakor és más okból végzett vérvétel kapcsán derül ki a betegsége. A leggyakoribb panaszok a betegség eme stádiumában a vérszegénységből adódó fáradtság és gyengeség mellett az olyan általános tünetek, mint az étvágytalanság, fogyás. Gyakori jel a lép megnagyobbodása (szplenomegália), mely esetenként a has bal felső régiójára lokalizálódó fájdalommal járhat. Ritkán a máj is megnagyobbodik, azonban CML-ben a nyirokcsomók duzzanata nem szokott előfordulni. A fehérvérsejtszám a vérben emelkedett, ami a vér viszkozitásának növekedését okozhatja. Véralvadási zavarok is előfordulhatnak, a fokozott vérzékenység hátterében a trombociták csökkent működése, diszfunkciója állhat. A krónikus fázisban emelkedett lehet a vérlemezkék száma, ami a vér viszkozitás fokozódása mellett növeli a vénás trombózisok kialakulásának valószínűségét.

Az akcelerált fázisra a fenti tünetek súlyosbodása mellett új tünetként láz, éjszakai izzadás, csontfájdalmak és a súlyosbodó immunhiány következtében jelentkező ismétlődő fertőzések jellemzőek, míg a blasztos krízis tüneteit tekintve megegyezik az akut mieloid leukémiákban tapasztaltakkal.

Diagnosztika bélyegkép|jobb|200px|A BCR/ABL transzlokáció kimutatása FISH módszerrel. A piros, illetve zöld pöttyök a 9-es és a 22-es kromoszómák régióit jelölik, látható, hogy az egyik kromoszómán ezek egymás mellett helyezkednek el.

A krónikus mieloid leukémia diagnosztikájában alapvető jelentőségű a vérkép vizsgálata, mely során emelkedett fehérvérsejtszám észlelhető. A betegek 50-70 százalékában ez 10.000/μl feletti sejtszámot jelent. A sejtek többsége granulocita, illetve azok különböző fejlődési előalakjai. Egészséges egyénben az ún. jugend granulocitánál (metamielocita) éretlenebb alakok nincsenek jelen a vérben, azonban CML-ben a teljes érési sor megfigyelhető, amin belül kiemelt jelentőségű a legéretlenebb ún. mieloblasztok aránya, mely a betegség fázisainak megfelelően változik, előrehaladott stádiumban emelkedik a számuk. További gyakori vérkép eltérések az anémia, ami a betegek 20 százalékában van jelen, és a trombocitózis, ami a betegek harmadában mutatható ki. Esetenként előfordulhat a bazofil sejtszám emelkedése (bazofília) is.

Amennyiben a vérkép alapján felmerül a betegség gyanúja, csontvelő biopsziát végeznek, melyből szövettani vizsgálat történik. Emellett genetikai vizsgálatokra is szükség van a betegségre jellemző Philadelphia-kromoszóma kimutatására. Klasszikus kromoszómafestéssel is látható a kórosan kis méretű 22-es kromoszóma, de fluoreszcens in situ hibridizációval (FISH) vagy PCR-el is kimutatható, utóbbiak érzékenyebb vizsgálóeljárásoknak számítanak. A BCR/ABL transzlokáció kimutatása a WHO klasszifikáció alapján diagnosztikus kritériuma a betegségnek, hiányában az egyéb paraméterektől függően többnyire atípusos CML (aCML), krónikus neutrofil leukémia (CNL) vagy egyéb mieloproliferatív betegség diagnózisa születhet.

Krónikus mieloproliferatív betegségek és Mielodiszpláziás/mieloproliferatív betegségek 2008-as WHO klasszifikációja: Krónikus mieloproliferatív neopláziák (CMPN vagy CMPD) Krónikus mieloid leukémia (CML) Kritériuma: t(9;22)(q34;q11) pozitivitás Krónikus neutrofil leukémia (CNL) Krónikus eozinofil leukémia (CEL) Policitémia vera (PCV) Esszenciális trombaszténia (ET) Primer mielofibrózis (PMF) Nem meghatározható mieloproliferatív betegségMielodiszpláziás/mieloproliferatív neopláziák (MDS/MPN) Krónikus mielomonocitás leukémia (CMML) Atípusos krónikus mieloid leukémia (aCML) Kritériuma: t(9;22)(q34;q11) negativitás Juvenilis mielomonocitás leukémia (JMML)

Kezelése

A CML kezelése alapjaiban változott meg az elmúlt évtizedekben. Korábban a betegség kezelésére kemoterápiát (pl. citarabin, hidroxiurea) alkalmaztak, melyet interferon alfa adásával egészítettek ki, amivel a betegség lefolyását lassítani tudták, de gyógyulást nem értek el vele. Az arra alkalmas betegekben pedig allogén csontvelő átültetést végeztek, mivel ez utóbbival lehetőség volt a végleges gyógyulásra, viszont a beavatkozást csak kevés betegben lehetett elvégezni. A CML hátterében álló génhiba és az annak következtében kialakuló hibás jelátviteli utak pontosabb feltérképezése azonban lehetővé tette célzott molekuláris kezelések kifejlesztését, melynek első képviselője az imatinib volt. Az imatinib a korábbi kezelésekhez képest sokkal hatékonyabbnak bizonyult, és jelenleg a tirozin-kináz gátlók képezik a CML kezelésének alappilléreit.

Terápiás válasz megítélése