thumb|right|260px|(RS)-izo-butil-propan-fenolska kiselina (Ibuprofen) Ibuprofen (skraćeno od starije nomenklature: izo-butil-propan-fenolska kiselina) je lijek koji spada u skupinu nesteroidnih protuupalnih lijekova, prvobitno distribuiran kao Brufen, a kasnije pod mnogobrojnim trgovačkim nazivima. Koristi se za ublažavanje simptoma artritisa, primarne dismenoreje (bolne menstruacije), groznice, te kao analgetik, posebno kada je prisutna i upalna komponenta. Poznato je da ibuprofen ima i svojstvo da smanjuje nastajanje krvnih ugrušaka, iako je vrlo blag i ima kraće vrijeme djelovanja u odnosu na aspirin i druge poznate antikoagulantske lijekove. Ibuprofen je stavljen na popis esencijalnih lijekova Svjetske zdravstvene organizacije
Povijest Ibuprofen je razvijen tijekom 1960-ih od tvrtke Boots Group. Otkrio ga je Stewart Adams, u suradnji sa svojim kolegama John Nicholsonom i Colin Burrows, a patentirao ga je 1961. Najprije se počeo primjenjivati pri terapiji reumatoidnog artritisa u UK 1969., a 1974. i u SAD. Doktor Adams je prvobitno testirao ibuprofen dajući ga pacijentima nakon konzumiranja alkohola. Za svoje zasluge, odlikovan je Redom Britanskog Carstva 1987. godine, dok je Boots Group odlikovana Kraljičinom nagradom za tehnološki napredak.
Osobine Ibuprofen je bijeli kristalni prah ili bezbojna kristalna supstanca. Gotovo je topljiv u vodi, a dobro se otapa u acetonu, metanolu i metilen kloridu. Otapa se i u razblaženim otapalima alkalnih hidroksida i karbonata.European Pharmacopoeia 4, (Ph Eur) monograph 0721
Uporaba thumb|lijevo|250px|Obložene tablete ibuprofena 200 mg Ibuprofen u manjim dozama (200 mg, a ponegdje i 400 mg) je dostupan u prodaji bez liječničkog recepta (eng. over the counter) u većini zemalja. Trajanje njegovog djelovanja, u ovisnosti od primijenjene doze, iznosi od 4 do 8 sati, što je mnogo duže nego navedeno biološko poluvrijeme izlučivanja. Preporučena doza varira u zavisnosti od tjelesne mase i indikacija. U općem smislu, oralna doza iznosi od 200 do 400 mg (5 – 10 mg/kg tjelesne mase kod djece) svakih 4 – 6 sati, kao dodatak uobičajenoj dnevnoj dozi od 800 do 1200 mg. Smatra se da maksimalna dnevna doza iznosi 1200 mg bez liječničkog recepta, dok se u bolničkim uslovima može povećati do 3200 mg, ponekad postepeno povećavajući doze po 600 do 800 mg.
Ibuprofen je dostupan i kao lijek za lokalnu (topičku) upotrebu, bilo da se aplicira preko kože, a rabi se kod ozljeda pri športu, a i manji je rizik od gastrointestinalnih problema. Primjenjuje se i u obliku gela ili oralne suspenzije.
Ostala i eksperimentalna uporaba Kao i kod drugih lijekova iz ove skupine, ibuprofen može biti koristan pri terapiji teških stanja ortostatičkog niskog krvnog tlaka (hipotenzije)E. Zawada: Renal consequences of nonsteroidal antiinflammatory drugs, Postgrad Med, vol. 71, 5. izdanje, 1982, str. 223-30 Neke studije su pokazale da je ibuprofen pokazao bolje rezultate u odnosu na placebo kod profilakse Alzheimerove bolesti, kada se daje u malim dozama tijekom dugog perioda.Townsend K.: Novel therapeutic opportunities for Alzheimer's disease: focus on nonsteroidal anti-inflammatory drugs, FASEB J, vol. 19, 12. izdanje, 2005, str. 1592-1601 Daljnje studije su neophodne za potvrde navedenih rezultata prije nego što se ibuprofen može koristiti za ovu indikaciju. Primjena ibuprofena mogla bi smanjiti rizik od Parkinsonove bolesti te je može odložiti ili čak spriječiti. Aspirin, paracetamol i drugi nesteroidni antiupalni lijekovi ne pokazuju slična svojstva.Chen H., Jacobs E., Schwarzschild M., McCullough M., Calle E., Thun M., Ascherio A.: Nonsteroidal antiinflammatory drug use and the risk for Parkinson's disease, Ann Neurol, vol. 58, 6. izdanje, 2005, str.963-967 Neophodna su daljnja istraživanja da bi se potvrdilo ovo djelovanje ibuprofena.
Ibuprofen lizin U Europi, Australiji i Novom Zelandu, rabi se ibuprofen lizin (ibuprofen lizinat, lizinska sol ibuprofena), pri terapiji istih ili sličnih stanja kao i ibuprofen. Lizinska sol povećava topljivost ibuprofena u vodi, te na taj način omogućava da se lijek primijeni intravenozno.Ovation Pharmaceuticals: "Neoprofen (ibuprofen lysine) injection" Studije su pokazale da ibuprofen-lizin mnogo brže počinje djelovati u odnosu na osnovni ibuprofenGeisslinger G., Dietzel K., Bezler H., Nuernberg B., Brune K.: Therapeutically relevant differences in the pharmacokinetical and pharmaceutical behavior of ibuprofen lysinate as compared with ibuprofen acid, Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol., vol. 27, 7. izdanje, 1989, str. 324-328
Ibuprofen lizin pokazuje indikacije zatvaranja otvora ductus arteriosus kod prijevremeno rođenih novorođenčadi koji teže od 500 do 1500 grama, a nisu navršila 32 tjedna gestacije. U takvim slučajevima koristi se ibuprofen lizin, kada uobičajena sredstva nisu učinkovita (kao što su: diuretici, podrška respiraciji i sl.). U skladu s ovom indikacijom, ibuprofen lizin je efektivna alternativa intravenoznom indometacinu, te se smatra da bi mogao imati prednosti u pogledu funkcioniranja bubrega.Su PH., Chen JY., Su CM., Huang TC., Lee HS.: Comparison of ibuprofen and indomethacin therapy for patent ductus arteriosus in preterm infants, Pediatr. Int., vol. 45, 6. izdanje, 2003, str. 665-670
Način djelovanja Ibuprofen je nesteroidni protuupalni lijek za koji se vjeruje da djeluje putem inhibicije ciklooksigenaze (COX), tako da inhibira sintezu prostaglandina. Postoje najmanje dvije varijante ciklooksigenaze: COX-1 i COX-2. Ibuprofen inhibira obje ove varijante. Vjeruje se da njegova analgetička, antipiretička i protuupalna svojstva i djelovanje dolaze upravo zbog inhibicije COX-2; dok je inhibicija COX-1 odgovorna za njegovo neželjeno djelovanje i efekte na agregaciju trombocita te sluznice probavnih organa.
Treba spomenuti da je uloga individualnih formi ciklooksigenaze pri analgetičkim, antiupalnim i gastritičkim efektima nesteroidnih antiupalnih lijekova, predmet oštre, dugotrajne debate. Neke nedavne studijeKakuta H, Zheng X, Oda H, Harada S, Sugimoto Y, Sasaki K, Tai A.: Cyclooxygenase-1-selective inhibitors are attractive candidates for analgesics that do not cause gastric damage. design and in vitro/in vivo evaluation of a benzamide-type cyclooxygenase-1 selective inhibitor, J Med Chem. 2008 Apr 24;51(8):2400-11. Epub 26. march 2008, PMID 18363350 pokazale su da selektivna inhibicija COX-1 ima snažnije analgetičke efekte zajedno s manjim ili nikakvim gastritičnim problemima u odnosu na selektivnu COX-2 inhibiciju.
Nuspojave
Ibuprofen pokazuje najmanje nusopojava na gastrointestinalni sistem od svih neselektivnih nesteroidnih antiupalnih lijekova. Međutim, to se odnosi samo na manje doze ibuprofena, tako da su preparati na bazi ibuprofena u slobodnoj prodaji općenito ograničeni na maksimalnu dnevnu dozu od 1200 mg.
Uobičajene neželjene nuspojave uključuju: mučninu, probavne smetnje, krvarenje u probavnim organima, posebno kod pacijenata s ulkusom (čirom), povišen nivo enzima u jetri, dijareju, krvarenje iz nosa, glavobolju, vrtoglavicu, neobjašnjivo crvenilo po koži, retenciju soli i fluida te povišen krvni pritisak.Rossi S. (ed.): Australian Medicines Handbook, izdanje 2004, Australian Medicines Handbook,
U neželjene efekte koje se rjeđe javljaju spadaju: ulceracija jednjaka (čir na jednjaku), smetnje u radu srca, hiperkalemija, smetnje u radu bubrega, konfuzna stanja, bronhospazm i osip. Veoma rijetko se može pojaviti i Stevens-Johnson sindrom.
Fotoosjetljivost
Kao i kod drugih lijekova iz ove skupine, otkriveno je da je ibuprofen fotosenzitivan.Bergner T., Przybilla B.: Photosensitization caused by ibuprofen, J. Am. Acad. Dermatol., 1992, 26(1):114-6ThomsonHealthcare: USP DI Advice for the Patient: Anti-inflammatory Drugs, Nonsteroidal (Systemic), Bethesda (MD), Američka nacionalna medicinska biblioteka, 28. juli 2006., dostupno na www.nlm.nih.gov/medlineplus Međutim, ovaj efekt je daleko manji kod ibuprofena te se on smatra daleko slabijim fotosenzitivnim sredstvom u usporedbi s drugim lijekovima – derivatima 2-arilpropionske kiseline. Ovo je iz razloga što molekula ibuprofena ima samo jednu fenil grupu te nema konjugiranih veza, što daje vrlo slab kromoforni sustav i vrlo slab apsorpcioni spektar koji ne zalazi do spektra vidljive svjetlosti.
Kardiovaskularni rizik
Zajedno s mnogim drugim nesteroidnim antiupalnim lijekovima, ibuprofen ima implikacije za povišeni rizik od srčanog infarkta, naročito kod kroničnih pacijenata koji rabe veće doze.Hippisley-Cox J., Coupland C.: Risk of myocardial infarction in patients taking cyclo-oxygenase-2 inhibitors or conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs: population based nested case-control analysis, BMJ, vol. 330, 7504. izdanje, 2005, str.1366 bmj.bmjjournals.com
Stereokemija thumb|200px|3D model (R)-ibuprofena Ibuprofen, kao i drugi derivati 2-arilpropionata (uključujući ketoprofen, flurbiprofen, naproksen i dr.), sadrži kiralni atom ugljika na α-poziciji propionske polovine molekule. U skladu s tim, postoje dva moguća enantiomera ibuprofena, s potencijalno različitim biološkim efektima i metabolizmom svakog od enantiomera.
U praksi se pokazalo da je (S)-(+)-ibuprofen (deksibuprofen) aktivna varijanta lijeka kako in vitro tako i in vivo. Logično bi bilo da postoji potencijal za poboljšanje selektivnosti i potencijala ibuprofena tako da se upotrijebi samo jedan, aktivni enantiomer ibuprofena (kao što je to slučaj kod naproksena).
Međutim, testovi in vivo su otkrili postojanje enzima izomeraze (2-arilpropionil-CoA epimeraza) koja pretvara (R)-ibuprofen u aktivni (S)-enantiomer.Chen CS., Shieh WR., Lu PH., Harriman S., Chen CY.: Metabolic stereoisomeric inversion of ibuprofen in mammals, Biochim. Biophys. Acta., vol. 1078, 3. izdanje, 1991, str. 411–417Tracy TS., Hall SD.: Metabolic inversion of (R)-ibuprofen. Epimerization and hydrolysis of ibuprofenyl-coenzyme A, Drug. Metab. Dispos., vol. 20, 2. izdanje, 1992, str. 322–327 Usprkos svemu, zbog visokih troškova i trivijalnosti pravljenja čistog enantiomera, nastavljeno je daljnja uporaba racemičkih mješavina. 200px200px200px200px200px200px(R)-ibuprofen(S)-ibuprofen
Toksikologija
Predoziranje ibuprofenom je postalo sve češće od kada je on pušten u slobodnu prodaju. Postoje mnogobrojni zabilježeni slučajevi predoziranja u medicinskoj literaturi, iako je učestalost smrtonosnih komplikacija izazvanih ibuprofenom vrlo mala.McElwee NE., Veltri JC., Bradford DC., Rollins DE.: A prospective, population-based study of acute ibuprofen overdose: complications are rare and routine serum levels not warranted, Ann. Emerg. Med., vol. 19, 6. izdanje, 1990, str.657-662 Odgovor ljudskog organizma na predoziranje ibuprofenom je u ogromnom rasponu od potpunog izostajanja simptoma do smrtonosnog izhoda usprkos tretmanu pod uvjetima intenzivne njege.
Većina simptoma je uzrokovana prekomjernom farmakološkom akcijom ibuprofena, što uključuje bol u abdomenu, mučninu, povraćanje, pospanost, vrtoglavicu, glavobolju, tinitus i nistagmus (drhtanje očne jabučice). Rjeđe se javljaju teži simptomi poput krvarenja u probavnim organima, konvulzuje, metaboličke acidoze, hiperkalemije, hipotenzije, bradikardije, tahikardije, atrijalne fibrilacije, kome, disfunkcije jetre, akutnog poremećaja rada bubrega, cijanoze, hipoventilacije i infarkta.Vale JA., Meredith TJ.: Acute poisoning due to non-steroidal anti-inflammatory drugs. Clinical features and management, Med. Toxicol., vol. 1, 1. izdanje, 1986, str. 12-31 Jačina simptoma varira od uzete doze i proteklog vremena od uzimanja, iako osjetljivost svake osobe igra najvažniju ulogu. Uglavnom, većina simptoma kod predoziranja ibuprofenom slična je kao i kod drugih lijekova iz ove grupe.