miniatura|4-nitrofenol, precursor da síntese de p-acetaminofeno. O paracetamol (DCI) ou acetaminofén (acetaminofeno) é un fármaco con propiedades analxésicas, sen propiedades antiinflamatorias clinicamente significativas. Actúa inhibindo a síntese de prostaglandinas, mediadores celulares responsables da aparición da dor. Ademais, ten efectos antipiréticos. Preséntase habitualmente en forma de cápsulas, comprimidos, supositorios ou pingas de administración oral.
É un ingrediente frecuente dunha serie de produtos contra o arrefriado común e a gripe. A dose estándar é case segura, pero o seu baixo prezo e ampla dispoñibilidade deron como resultado frecuentes casos de sobredosificación. Nas doses indicadas o paracetamol non afecta á mucosa gástrica nin á coagulación sanguínea ou os riles, pero si ao fígado, severamente.
A diferenza dos analxésicos opioides, non provoca euforia nin altera o estado de humor do paciente. Do mesmo xeito que os antiinflamatorios non esteroideos (AINEs), non se asocia con problemas de adicción, tolerancia e síndrome de abstinencia.
Os nomes paracetamol e acetaminofén pertencen á historia deste composto e proveñen da nomenclatura tradicional da química orgánica, N-acetil-para-aminofenol e para-acetil-aminofenol.
Segundo as recomendacións de 1993 da IUPAC, o nome deste composto é N-(4-hidroxifenil)etanamida.
Historia Na antigüidade e durante o medievo, os únicos axentes antipiréticos coñecidos eran compostos presentes na cortiza do salgueiro (unha familia de compostos coñecidos como salicilinas, os cales finalmente deron lugar ao ácido acetilsalicílico), e outros contidos na cortiza da quina. A cortiza da quina así mesmo era usada para a obtención de quinina, composto con actividade antimalaria. A quinina en si mesma tamén ten actividade antipirética. Os esforzos para illar e purificar a salicilina e o ácido salicílico tiveron lugar durante mediados e finais do século XIX.
Cando a quina empezou a escasear na década de 1880, a xente empezou a buscar alternativas. Dous axentes antipiréticos alternativos foron desenvolvidos nos anos 1880: a acetanilida en 1886 e a fenacetina en 1887. Nese momento, o paracetamol xa fora sintetizado por Harmon Morse de Northrop mediante a redución do p-nitrofenol en ácido acético glacial. Este feito produciuse en 1873, pero o paracetamol non se usou con fins médicos durante dúas décadas. En 1893, o paracetamol foi atopado nos ouriños de persoas que inxeriran fenacetina e foi illado como un composto branco e cristalino de sabor amargo. En 1899, o paracetamol foi identificado como un metabolito da acetanilida. Devandito descubrimento foi amplamente ignorado naquel momento.
miniatura|200px|Julius Axelrod, galardoado co Premio Nobel de Medicina en 1970.
En 1946, o Instituto para o Estudo de Drogas Analxésicas e Sedantes outorgou unha subvención ao Ministerio de Sanidade de Nova York para estudar os problemas asociados co uso de analxésicos. Bernard Brodie e Julius Axelrod foron asignados para investigar por que compostos non relacionados coa aspirina daban lugar a metahemoglobinemia, unha síndrome non letal consistente na deformación da molécula da hemoglobina e por tanto causante da súa incapacidade para transportar osíxeno de forma efectiva. En 1948 ambos os investigadores relacionaron o uso da acetanilida coa metahemoglobinemia e deduciron que o seu efecto analxésico era debido ao seu metabolito paracetamol. Propuxeron o uso de paracetamol (acetaminofén) xa que este non tiña os efectos tóxicos da acetanilida.Brodie BB & Axelrod J (1948). J. Pharmacol. Exp. Ther. 94: 29-38.
O paracetamol foi posto á venda nos Estados Unidos en 1955 baixo o nome comercial Tylenol. En 1956, pastillas de 500 mg de paracetamol puxéronse á venda no Reino Unido baixo o nome de Panadol, producido por Frederick Stearns & Co, unha filial de Sterling Drug Inc. Ao principio Panadol estivo dispoñible unicamente con receita médica, para o alivio da dor e a febre, e foi anunciado como "inocuo para o estómago", debido a que outros analxésicos da época contiñan ácido acetilsalicílico, un irritante coñecido do estómago, pero xa en abril do 2009 a Administración de Alimentos e Medicamentos de EUA obriga a fabricantes a informar que o paracetamol, cando se administra en doses moi altas ou xunto con bebidas alcohólicas, pode ser altamente tóxico e potencialmente mortal, en virtude dos danos que pode causar ao fígado. En xuño de 1958 comercializouse unha formulación para nenos, Panadol Elixir. En 1963 o paracetamol engadiuse ao vademécum británico, e desde entón popularizouse como un analxésico con poucos efectos secundarios e con poucas interaccións con outros medicamentos.
A patente sobre o paracetamol expirou nos Estados Unidos, e varios xenéricos están amplamente dispoñibles baixo a Acta de Competitividade de Prezos e a Lei de Restauración de Patentes de 1984, aínda que certos preparados de Tylenol estiveron protexidos até o 2007. Nos EUA, a patente número 6.126.967 do 3 de setembro de 1998 foi concedida para a "liberación estendida de preparados de acetaminofén".
Dispoñibilidade comercial esquerda|miniatura|180px|Supositorios de paracetamol. Normalmente comercialízase como suspensión líquida, en comprimidos ou como supositorio.
O Panadol, que se vende en Europa, América Latina, Asia e Australia, é a marca máis estendida, vendida en máis de 80 países. En Norteamérica, o paracetamol véndese como xenérico ou baixo varias marcas: por exemplo Tylenol (McNeil - PPC, Inc), Anacin 3 e Datril.
Nalgunhas formulacións o paracetamol combínase co opioide codeína, ás veces chamado co-codamol, por exemplo o Algidol (Almirall) en España, o que o converte en máis tóxico. Nos Estados Unidos e no Canadá véndese como Tylenol 1/2/3/4; nos Estados Unidos só se pode adquirir con receita médica, o contrario que no Canadá. No Reino Unido e noutros moitos países, esta combinación véndese como Tylex CD e Panadeine. Outras marcas dispoñibles son: Captin, Disprol, Dymadon, Fensum, Hedex, Mexalen, Nofedol, Pediapirin, Atamel e Perfalgan. En España pode adquirirse indistintamente como xenérico ou como medicamento "de marca", como o moi coñecido Efferalgan de (Upsa Laboratoires), Termalgin (Novartis), Gelocatil ou Frenadol (composto con Dextrometorfano, ácido ascórbico e clorfenamina comercializado por McNeil).
Tamén se pode combinar con oxicodona, por exemplo o Percocet nos Estados Unidos.
Síntese As reacción do p-aminofenol con anhídrido acético, produce a acetilación do primeiro, obténdose como produtos o paracetamol e ácido acético.
miniatura|400px|Síntese química do paracetamol.
Aínda que convén protexer o grupo hidroxilo fenólico debido ao seu maior poder nucleófilo, respecto ao nitróxeno anilínico.
Farmacodinamia Durante moito tempo creuse que o mecanismo de acción do paracetamol é similar ao do ácido acetilsalicílico (AAS). É dicir, que actúa reducindo a síntese de prostaglandinas, compostos relacionados cos procesos febrís e a dor, inhibindo a cicloosixenase (COX).
Con todo, hai diferenzas importantes entre os efectos do ácido acetilsalicílico e o paracetamol. As prostaglandinas participan nos procesos inflamatorios, pero o paracetamol non presenta actividade antiinflamatoria apreciable. Ademais, a COX tamén participa na síntese de tromboxanos que favorecen a coagulación do sangue; o AAS ten efectos anticoagulantes, pero o paracetamol non. Finalmente, o AAS e outros AINEs son prexudiciais para a mucosa gástrica, onde as prostaglandinas desempeñan un papel protector, pero neste caso o paracetamol é seguro.
Desta forma, mentres o AAS actúa como un inhibidor irreversible da COX e bloquea o centro activo da encima directamente, o paracetamol bloquéaa indirectamente e este bloqueo é inútil en presenza de peróxidos.Boutaud Ou, Aronoff DM, Richardson JH, Marnett LJ, Oates JA (2002). "Determinants of the cellular specificity of acetaminophen as an inhibitor of prostaglandin H2 synthases". Proc Natl Acad Sci U S A 99 (10): 7130-5. PMID Dispoñible en liña . Isto podería explicar por que o paracetamol é eficaz no sistema nervioso central e en células endoteliales, pero non en plaquetas e células do sistema inmunitario, as cales teñen niveis altos de peróxidos.
Swierkosz et al. (2002) atopou evidencias que indican que o paracetamol inhibe unha variante da encima COX que é diferente ás variantes COX-1 e COX-2, denominada agora COX-3.Swierkosz TA, Jordan L, McBride M, McGough K, Devlin J, Botting RM (2002). "Actions of paracetamol on cyclooxygenases in tissue and cell homogenates of mouse and rabbit". Med Sci Monit 8 (12): BR496-503. PMID PDF. O seu mecanismo de acción exacto non é ben comprendido aínda, pero futuras investigacións poden esclarecelo.
Farmacocinética miniatura|200px|dereita|Modelo tridimensional da molécula de paracetamol:negro - carbonobranco - hidróxenovermello - osíxenoazul - nitróxeno O paracetamol absórbese rápida e completamente por vía oral, e bastante ben por vía rectal, tendo a vantaxe de evitar o primeiro paso hepático. Existen tamén preparacións intravenosas. As concentracións plasmáticas máximas alcánzanse en función da forma farmacéutica, cun tempo, até a concentración máxima, de 0,5-2 horas. O paracetamol distribúese rapidamente por todos os tecidos. As concentracións son similares no sangue, a saliva e o plasma. A taxa de unión ás proteínas plasmáticas é baixa.
A biodispoñibilidade é moi elevada (próxima ao 100%), sendo a biodispoñibilidade por vía oral do 75-85%. O paracetamol metabolízase principalmente a nivel do fígado. As dúas principais rutas metabólicas son a glucuro e sulfuroconxugación. Esta última vía satúrase rapidamente con doses superiores ás terapéuticas. Soamente unha pequena proporción se metaboliza mediante o sistema encimático do citocromo P450 no fígado, por acción das oxidases mixtas, xerando un intermedio reactivo, N-acetilbenzoquinoneimida que en condicións normais é inactivado (se detoxifica) por reacción cos grupos sulfhidrilo do glutatión e eliminado nos ouriños conxugado con cisteína e ácido mercaptúrico. Pola contra, durante as intoxicacións graves aumenta a cantidade deste metabolito tóxico.
Doses elevadas de paracetamol, saturan as súas outras dúas vías metabólicas e créase un exceso de N-acetilbenzoquinoneimida que esgota os niveis hepáticos de glutatión. Entón o metabolito pode reaccionar covalentemente con aminoácidos das encimas e proteínas hepáticas, ás que inactiva e chega a provocar necrose hepática aguda. Os nenos teñen unha menor capacidade de glicuronidación, o que os fai máis susceptibles a sufrir este trastorno.
A eliminación é principalmente urinaria. O 90% da dose inxerida elimínaa o ril en 24 horas, principalmente como glicurónidos (60 a 80%) e sulfoconxugados (20 a 30%). Menos do 5% elimínase sen modificar. A semivida de eliminación do paracetamol é de 2-4 horas nos pacientes coa función hepática normal, sendo practicamente indetectable no plasma 8 horas despois da súa administración. Nos pacientes con disfunción hepática a semivida aumenta substancialmente, o que pode ocasionar o desenvolvemento dunha necrose hepática.Benson GD. Acetaminophen in chronic liver disease. Clin Pharmacol Ther 1983;33:95?101
Toxicidade
Consideracións xerais