S1P redirixe aquí. Para a protease do sitio-1 ver MBTPS1
A esfingosina-1-fosfato (S1P) é un esfingolípido que intervén na sinalización celular, tamén chamado lisoesfingolípido ou mediador lípido bioactivo. Os esfingolípidos son unha clase de lípidos caracterizados por ter un aminoalcohol alifático especial, a esfingosina.
Produción A S1P fórmase a partir dunha ceramida, que está composta dunha esfingosina e un ácido graxo. A ceramidase, un encima que está presente principalmente na membrana plasmática, converte a ceramida en esfingosina. A esfingosina é despois fosforilada polos isoencimas da esfingosina quinase (SK). Identificáronse dous isoencimas: SK1 e SK2. Estes dous encimas teñen diferente distribución nos tecidos. A SK1 exprésase intensamente no bazo, pulmóns e leucocitos, mentres que a SK2 exprésase fortemente no fígado e riles. A SK2 está localizada principalmente nas mitocondrias, núcleo e o retículo endoplasmático, mentres que a SK1 localízase principalmente no citoplasma e na membrana plasmática.
Metabolismo e degradación
A S1P pode ser desfosforilada a esfingosina por esfingosina fosfatases e pode ser degradada irreversiblemente polo encima esfingosina fosfato liase.
Función A S1P é un mediador lipídico transportado polo sangue en asociación con lipoproteínas como a lipoproteína de alta densidade (HDL). É menos abundante nos fluídos dos tecidos. Isto denomínase gradiente de S1P, o cal significa que ten importancia biolóxica no tráfico de células inmunitarias.
Orixinalmente pensouse que era un segundo mensaxeiro intracelular, pero en 1998 descubriuse que era un ligando extracelular para o receptor acoplado á proteína G S1PR1. Agora sábese que os receptores de esfingosina-1-fosfato (receptores de S1P) son membros da familia do receptor de lisofosfolípido. Ata agora describíronse cinco. A maioría dos efectos biolóxicos da S1P son mediados por sinalización por medio de receptores da superficie celular.
Aínda que a S1P é importante en todo o corpo humano, é un regulador maior dos sistemas inmunitario e vascular. Ademais, podería ser relevante na pel. No sistema vascular a S1P regula a anxioxénese, a estabilidade vascular e a permeabilidade. No sistema inmunitario é agora recoñecido como un regulador importante do tráfico de células T e B. A interacción da S1P co seu receptor S1PR1 é necesaria para a saída de células inmunes dos órganos linfoides (como o timo e os ganglios linfáticos) cara aos vasos linfáticos. A inhibición dos receptores da S1P é esencial para a inmunomodulación. A S1P suprime directamente a resposta mediada polo TLR das células T.
Un equipo de investigación do Weill Cornell Medical College, descubriu que os glóbulos vermellos, ademais de transportaren oxíxeno, interveñen nunha segunda función vital: a anxioxénese. Dado o seu papel na creación de novos vasos sanguíneos, recoñécese que a S1P é vital para a saúde humana e intervén nalgunhas doenzas, como o cancro. E, aínda que a S1P é transportada polo sangue, ninguén se decatara ata este estudo que a S1P é subministrada polos glóbulos vermellos para controlar o crecemento dos vasos sanguíneos.
Importancia clínica
Os niveis de S1P (entre 5–40 μmol/L) están regulados á alza de 5 a 10 veces en ascites de pacientes de cancro ovárico. A S1P nesta concentración fisiolóxica estimula a migración e invasión de células de cancro ovárico epitelial, pero inhibe a migración de células epiteliais da superficie do ovario normais. Máis do 90 % dos cancros ováricos orixínanse a partir do epitelio ovárico. Polo tanto, a S1P extracelular podería ter un importante papel na progresión do cancro ao promover a migración de células de cancro ovárico.
A ozonización do sangue humano está asociada co incremento das concentracións de S1P no plasma.
Ademais, a S1P modula a proliferación de células da pel, concretamente dos queratinocitos mentres que cos fibroblastos funciona de forma diferente. Mentres que a S1P suprime a proliferación epidérmica como fan os glicocorticoides, difire deles, xa que a proliferación dos fibroblastos dérmicos non é reducida. De feito, a S1P incluso activa a produción de proteínas da matriz extracelular derivadas de fibroblastos.
Como fármaco A administración de S1P protexe os ovocitos dos axentes quimioterápicos in vitro, así como in vivo da radioterapia e quimioterapia, que doutro modo inducen a apoptose das células. A S1P protexeu os tecidos ováricos de xenoenxertos en modelos de ratos de SCID da atresia inducida pola radiación. En modelos animais estes ovocitos protexidos foron utilizados para producir fillos sans. As radioterapias e quimioterapias poden causar a apoptose de folículos ováricos, causando a insuficiencia ovárica prematura, e así a S1P é de grande interese para a preservación da fertilidade. Porén, o seu mecanismo de inhibir a vía apoptótica da esfingomielina pode tamén interferir coa acción apoptótica dos fármacos quimioterápicos.
Debido á súa acción sobre as células epidérmicas, a S1P foi considerada un ingrediente farmacéutico activo para as enfermidades da pel hiperproliferativas, en particular, psoríase e acne.Herzinger, T., Kleuser, B., Schäfer-Korting, M., & Korting, H. C. (2007). Sphingosine-1-phosphate signaling and the skin. American journal of clinical dermatology, 8(6), 329–336. https://doi.org/10.2165/00128071-200708060-00002
Como diana de fármacos
Lpath Inc produciu e optimizou un anticorpo monoclonal anti-S1P chamado Sphingomab. Sphingomab pode absorber a S1P do fluído extracelular, co que diminúe a concentración efectiva de S1P.Sabbadini RA. Sphingosine-1-phosphate antibodies as potential agents in the treatment of cancer and age-related macular degeneration. Br J Pharmacol. 2011 Mar;162(6):1225-38. doi: 10.1111/j.1476-5381.2010.01118.x. PMID 21091645; PMCID: PMC3058156.
Sonepcizumab é un anticorpo monoclonal experimental anti-S1P que estivo en ensaios clínicos en fase II para o carcinoma de célula renal. Sonepcizumab (LT1009) como ASONEP (para a inxección intravenosa) foi estudado para tumores sólidos.Safety Study of ASONEP (Sonepcizumab/LT1009) to Treat Advanced Solid Tumors (ASONEP) Como iSONEP, unha formulación de inxección intravitrea, foi estudado para a dexeneración macular relacionada coa idade.Safety Study of iSONEP (Sonepcizumab/LT1009) to Treat Neovascular Age-related Macular Degeneration
Receptores de S1P como dianas de fármacos Hai 5 tipos de receptor de esfingosina-1-fosfato, denominados S1PR1, S1PR2, S1PR3, S1PR4 e S1PR5.
Moduladores do receptor de S1P
O fármaco fingolimod (FTY720), que agoniza o receptor de S1P, impide que os linfocitos autoinmunes se movan dos órganos linfoides e pasen ao sistema nervioso central. En ensaios clínicos en fase III reduce as recaídas e mellora outros resultados na esclerose múltiple. A S1P, así como FTY720, teñen propiedades antinflamatorias a baixas concentracións e impiden as interaccións monocito:endotelio na aorta, posiblemente por medio do receptor S1PR1. O agonista do receptor de S1P etrasimod induce a remisión en pacientes con colite ulcerativa.
ONO-4641 (un fármaco de Ono Pharmaceutical Co., Ltd.) é un agonista do receptor de S1P, que mantén os linfocitos nos ganglios linfáticos e, polo tanto, inhibe a infiltración de linfocitos nas lesións. O compoñente espérase que sexa un fármaco efevtivo no tratamento de enfermidades autoinmunes.Komiya, T., Gohda, M., Shioya, H., & Katsumata, S. (2021). Sphingosine 1-Phosphate Receptor Modulator ONO-4641 Regulates Trafficking of T Lymphocytes and Hematopoietic Stem Cells and Alleviates Immune-Mediated Aplastic Anemia in a Mouse Model. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics, 376(2), 250–260. https://doi.org/10.1124/jpet.120.000277
Ozanimod é un agonista dos receptores S1PR1 e S1PR5. e foi estudado para varias formas de esclerose múltiple.New Frontiers in S1P Modulators. Marzo de 2017
Notas
Véxase tamén Outros artigos Sinalización por lípidos Ácido lisofosfatídico
Bibliografía
MS Drug ONO-4641 Slows Brain Legions By 92%
Categoría:lípidos