droite|vignette|340px|Thérapie génique à base d'un vecteur adénovirus (virothérapie). Un nouveau gène est inséré dans un vecteur dérivé d'un adénovirus, lequel est utilisé pour introduire l'ADN modifié dans une cellule humaine. Si le transfert se déroule correctement, le nouveau gène élaborera une protéine fonctionnelle qui pourra alors exprimer son potentiel thérapeutique. vignette|upright=1.5|Essais cliniques approuvés de thérapie génique dans le monde.
La thérapie génique ou génothérapie est une stratégie thérapeutique qui consiste à faire pénétrer des gènes dans les cellules ou les tissus d'un individu pour traiter une maladie.
La thérapie génique vise à remplacer ou complémenter un allèle mutant défectueux par un allèle fonctionnel ou à surexprimer une protéine dont l'activité aurait un impact thérapeutique.
Historique Jusqu'au premier essai Le concept de thérapie génique – réparer ou modifier le patrimoine génétique pour traiter une pathologie – est réellement évoqué par la communauté scientifique à la fin des années 1960.. L’amélioration des connaissances concernant les liens entre certains gènes mutés et certaines pathologies, la création de systèmes de transfert de gènes à partir de virus sécurisés, l’amélioration des technologies de manipulation de l’ADN – en bref toutes les avancées de ce tissu de concepts et techniques que l’on appelle aujourd’hui la biotechnologie – permettent à cette idée théorique de voir le jour sous la forme d’un premier essai clinique initié par S. Rosenberg aux États-Unis en 1989..
Engouement et désenchantement Les années 1990 à 2000 voient éclore une kyrielle d’essais cliniques dans des pathologies très diverses : cancer, maladies cardiaques et vasculaires, infections virales, immunodéficiences héréditaires… associée à un engouement majeur du public (notamment à travers le Téléthon) et des investisseurs. Mal servie par une communication faisant peu la part des choses entre la réalité du terrain et les hypothèses, , la thérapie génique est rapidement confrontée au constat amer se dégageant de cette période : aucun bénéfice réel n'est observé pour les quelque patients enrôlés dans réalisés durant cette période. .
Premier succès en 2000 Premier succès de la thérapie génique en 2000, le traitement des enfants atteints du déficit immunitaire combiné sévère lié à l'X (en anglais X-SCID, ) par Alain Fischer, Marina Cavazzana et Salima Hacein-Bey-Abina est rapidement devenu le protocole clinique emblématique de la thérapie génique. De très jeunes enfants atteints du SCID-X et souffrant d’une immunodéficience sévère (des "bébés bulles") ont reçu un traitement de thérapie génique visant à rendre actifs leurs lymphocytes T déficients. Chez ces patients, la mutation de certaines protéines associées au récepteur de l'interleukine-2 affecte profondément les cellules impliquées dans la réponse immunitaire. Ces malades ne disposent pas d’une réaction immunitaire efficace, ce qui les rend sensibles à toutes les infections opportunistes. La thérapie a consisté à transférer dans les cellules sanguines de ces patients un gène fonctionnel restaurant la fonctionnalité du récepteur à l’interleukine-2. Dans un premier temps, l’entreprise s’est révélée être une réussite totale avec la guérison des patients. : la plupart des bébés ont pu sortir de leurs bulles et vivre normalement. Cependant, quatre de ces patients sur la vingtaine d'enfants traités par ce type de thérapie ont développé une leucémie après quelques années.. De nombreuses données convergent pour penser que le type de vecteur utilisé pourrait s'intégrer dans des régions sensibles du génome, et en dérégulant certains gènes, comme le proto-oncogène LMO2. (un gène fréquemment retrouvé activé dans des lymphomes naturels) pourrait participer à ces formes de leucémies induites. On peut corréler cette intégration du vecteur à la multiplication anarchique des globules blancs encore indifférenciés à l’origine de la leucémie. Il s'agirait donc bien d'un effet secondaire direct imputable à la stratégie elle-même, même si le développement de ce type de leucémie n'a pas été décelé dans la majorité des patients impliqués dans les divers essais cliniques de ce type réalisés par le monde.
Cet essai clinique "phare" de la thérapie génique a eu plusieurs répercussions. Il a tout d'abord montré que le concept de thérapie génique était pertinent et qu'une stratégie de manipulation du génome pouvait avoir un impact thérapeutique. Mais il a mis aussi en évidence la nécessité d'améliorer les stratégies (utilisation de nouveaux vecteurs limitant les insertions génotoxiques, réduction de la quantité de cellules exposées au vecteur puis réinjectées au patient...) et l'appréhension des risques qui pouvaient être associés à la thérapie génique. Ces risques ont également été mis en évidence dans le cas du décès d'un patient aux États-Unis en 1999, Jesse Gelsinger, lors de l'injection de fortes doses d'un vecteur dérivé d'un adénovirus.
Période 2000-2012 Durant la première décennie du , de nombreuses équipes, à la fois portées par plusieurs années d’investissement dans une approche thérapeutique, et par de profondes convictions quant à l'intérêt de la thérapie génique, ont continué à développer l'approche de thérapie génique... Ces approches ont contribué à mettre en avant le potentiel de la thérapie génique en permettant de réelles avancées thérapeutiques dans des pathologies souvent difficiles, voire impossibles, à traiter. Mis en avant notamment en 2007-2008 avec des essais cliniques sur des pathologies de la vision, ou des pathologies neuronales infantiles (LINCL ou late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis) dans lesquels des signes positifs d'amélioration clinique avaient été rapportés., le traitement de pathologies oculaires a connu un gain d'intérêt très fort depuis l'amélioration de la vision de jeunes patients atteints de certaines formes d'Amaurose de Leber par le transfert intraoculaire du gène RPE65..
Dans l'adrénoleucodystrophie liée à l'X, le transfert avec un vecteur lentiviral du gène ABCD1, (et mis au point par Patrick Aubourg, Nathalie Cartier, et l'équipe d'Alain Fischer), montre chez deux jeunes patients un arrêt de la démyélinisation responsable de cette pathologie. Des études sont également menées sur le syndrome de Wiskott-Aldrich..
En 2011-2012, des travaux de traitement de lymphomes par le transfert de gènes codant des molécules artificielles capables de rediriger des lymphocytes T à l'encontre de cellules leucémique laisse aussi penser, malgré d'échecs, que le traitement de certains cancers pourrait être effectivement envisagé à moyen-terme par la thérapie génique..
En 2012, Emmanuelle Charpentier, en s'alliant avec sa consœur Jennifer Doudna, de l'université de Berkeley, aux États-Unis innove grâce aux séquences CRISPR pourtant mises en évidence depuis 1987.. Elle réussit à fabriquer en laboratoire un « ARN guide » correspondant au gène que l'on souhaite cibler, puis à l'arrimer à une enzyme Cas9. Cette dernière découpe alors le gène. CRISPR-Cas9 met immédiatement en émoi la communauté scientifique car cet outil est parfois considérée comme la baguette magique qui permet à l'humanité de modifier ses propres gènes à volonté.. Elles reçoivent le prix Nobel de Chimie 2020 pour ces travaux de recherche..
Période 2012-2023 La mise au point de thérapies géniques se révèle une tâche ardue, de nombreux essais cliniques de thérapie génique ayant été des échecs dans la mesure où ils n'ont que très rarement, et que brièvement, amélioré l'état clinique des patients. Entre 2015 et 2020, cependant, un petit nombre d'essais cliniques se sont révélés suffisamment probants pour conduire à une autorisation de mise sur le marché, aux États-Unis ou en Europe.
En 2017, une équipe de médecins européens est parvenue à remplacer 80 % de l’épiderme d’un petit garçon - atteint d’épidermolyse bulleuse - grâce à la thérapie génique.
En 2019, près d'une dizaine de traitements par thérapie génique pour des maladies rares du sang, de la vision, des muscles et certains cancers, avaient reçu une autorisation de mise sur le marché aux États-Unis ou en Europe. Ces traitements concernent l'amyotrophie spinale., la maladie de Pompe., le déficit en adénosine désaminase, la bêta-thalassémie, la leucémie aiguë lymphoblastique, le lymphome diffus à grandes cellules B, l'amaurose de Leber.. En , une thérapie génique a permis de redonner la vue à des patients atteints d'une maladie rare (neuropathie optique héréditaire de Leber). Cette nouvelle approche de thérapie génique conçue par des chercheurs de l’Inserm, de Sorbonne Université et du CNRS à l’Institut de la Vision à Paris a été menée sur 37 patients et a fait l'objet d'une publication dans la revue Science Translational Medicine.
La prudence reste de mise et ces résultats restent toutefois à confirmer, ou pour certains à améliorer. Le début de la seconde décennie du voit toutefois les sociétés de biotechnologie se rapprocher à nouveau de cette stratégie thérapeutique laissant imaginer le maintien d'un soutien financier pertinent pour le développement clinique de cette approche. Ainsi, les investissements des capitaux-risqueurs est passé de de dollars en 2013 à de dollars en 2019. Il est possible d'imaginer que cette approche se positionne de manière pertinente dans des niches stratégiques lui permettant un développement serein, ou en tous les cas loin des excès de communication que l'on a pu constater dans les années 1990..
En 2023, des découvertes prometteuses sont faites en matière de thérapies géniques. Ces découvertes concernent trois affections, la maladie d'Alzheimer, la prédiction du cancer du pancréas et la drépanocytose. C'est sur la drépanocytose que les progrès de la thérapie génique sont les plus spectaculaires : le Casgevy corrige les gènes défectueux de l'hémoglobine dans les cellules souches de la moelle osseuse d'un patient afin qu'elles puissent produire à nouveau de l'hémoglobine fonctionnelle. Cette maladie était encore fatale il y a peu de temps.
De nombreuses cibles vignette|Proportion d'essais cliniques de thérapie génique par groupe de maladies en 2008.|180x180pxLe concept de thérapie génique est né de l'idée de traiter des pathologies héréditaires. Il s'est rapidement orienté vers le traitement de toutes les affections, héréditaires ou non, dans lesquelles il était possible d'imaginer que certains gènes étaient défectueux ou qu'il était possible d'envisager un rôle pour de nouveaux gènes. Les cancers, les infections virales, la douleur, les affections cardiaques, les atteintes traumatiques du système nerveux… Conceptuellement, il n'est pas une pathologie qui ne pourrait pas bénéficier d'une approche de thérapie génique, que ce soit par une stratégie de restauration d'une activité génétique défaillante ou par la production d'une activité supplémentaire qui puisse avoir un impact thérapeutique. En 2013, près de essais cliniques auraient été proposés au niveau international.. L'analyse cumulée des données montre que, depuis le premier essai clinique (qui s'intéressait alors au traitement du cancer), environ 65 % des essais se focalisent sur le traitement du cancer, et 35% sur des pathologies très variables comme les infections virales, les maladies neurologiques, les pathologies oculaires, les maladies liées à des déficiences au niveau du système sanguin... Si le jeu des statistiques est tentant, il faut toutefois se garder de tirer des conclusions claires de l'analyse globale de ces protocoles qui s'intéressent à des pathologies, des technologies et des concepts très diversifiés. De plus, le peu de données exhaustives qu'il est possible d'obtenir pour ces protocoles rend difficile l'estimation du nombre réel de protocoles cliniques effectivement réalisés, du nombre de patients, du niveau de divulgation des résultats du protocole dans des journaux scientifiques, voire du réel intérêt thérapeutique des protocoles réalisés.