Un microsatellite instable est une séquence d'ADN répétée dans lequel de nombreuses mutations ponctuelles et répétées, qui ne sont pas correctement réparées par le système de réparation de l'ADN, favorisent la survenue de cancer.
Mécanisme L'instabilité de séquences microsatellites est un phénomène oncogène qui se produit quand l'inactivation du système de réparation des mésappariements de l'ADN conduit à un phénotype d’hyper-instabilité de l’ADN à l’échelle du nucléotide. En d’autres termes, la séquence d’ADN est fréquemment remaniée par des mutations somatiques ponctuelles en nombre. Ces remaniements affectent en premier lieu des séquences répétées du génome, appelées microsatellites, avec des insertions/délétions mono ou dinucléotidiques à l’origine de cancers à microsatellite instable, sans autre réarrangement génomique majeur (pas d’instabilité chromosomique ou à un taux faible, comparé à ce qui est observé dans d’autres types tumoraux) A Duval, R Hamelin, Mutations at coding repeat sequences in mismatch repair-deficient human cancers: toward a new concept of target genes for instability, Cancer Res, 2002, , ..
La découverte d’un lien entre la survenue de certains cancers et l’existence d’anomalies du système de réparation des erreurs de réplication de l’ADN a ouvert, en 1993, de nouveaux horizons dans l’étude de la génétique des tumeurs chez l’être humain.
Cancer à microsatellite instable Les cancers à microsatellite instable sont fréquents chez l’être humain. Ils peuvent être héréditaires, intégrés dans le cadre du syndrome de Lynch (1/3 des cas environ), favorisés du fait de mutations constitutionnelles hétérozygotes d’un des gènes codant les protéines majeures du système MMR : MLH (mutL homolog human) puis MSH6 (MutS homolog human 6) et PMS2 (postmeiotic segregation increased 2) (par ordre de fréquence). Le syndrome de Lynch représente une des prédispositions au cancer les plus fréquentes chez l’humain. Dans ce syndrome, les patients peuvent développer différents types de tumeurs (côlon, estomac, endomètre, voies biliaires, rein, uretères, pancréas, lymphomes, leucémies), le plus souvent à un âge jeune (avant ). Une variante plus sévère de ce syndrome a été récemment rapportée. Appelé syndrome CMMRD (pour constitutive MMR-deficiency syndrome), il concerne des patients ayant des mutations germinales bi-alléliques d’un des gènes du système MMR (par ordre de fréquence : PMS2, MSH6, puis MLH1, MSH2), entraînant l’émergence de tumeurs dès l’enfance avec, en particulier, des leucémies, des lymphomes, des cancers du côlon et des tumeurs cérébrales d’une particulière gravité sur un plan pronostique.
Les cancers MSI demeurent néanmoins dans leur majorité de survenue sporadique (dans deux tiers des cas environ), sans agrégation familiale. Au total, un phénotype MSI est rencontré dans 10 à 15 % de certaines tumeurs épithéliales (cancers colorectaux, de l’estomac, de l’endomètre), et dans une proportion faible à très faible (1 à 5 %) de nombreux autres cancers, en grande majorité des adénocarcinomes, sans d’ailleurs que nous ayons encore aujourd’hui une vision globale totalement arrêtée de leur spectre clinique (cancer de la prostate, du rein, du poumon, de l’ovaire, de la tête et du cou, du foie, de la vessie, glioblastomes, gliomes cérébraux de bas grade, cancer du sein).
Bibliographie .
Notes et références
Catégorie:Réparation de l'ADN Catégorie:Séquence d'ADN répétée Catégorie:Physiopathologie en cancérologie