La galactosemia es una enfermedad hereditaria causada por una deficiencia enzimática y se manifiesta con incapacidad de utilizar el azúcar simple galactosa, lo cual provoca una acumulación de este dentro del organismo, produciendo lesiones en el hígado y el sistema nervioso central.
Concepto La galactosemia es una enfermedad caracterizada por la incapacidad de metabolizar la galactosa en glucosa. Esto se debe a que el sujeto hereda un gen defectuoso de cada progenitor. La galactosa es un monosacárido obtenido principalmente de la hidrólisis de la lactosa contenida en la leche, aunque también puede estar presente en otros alimentos. La galactosa se absorbe en el intestino y principalmente se transforma en glucosa en el hígado.
Existe una deficiencia en la enzima galactosa-1-fosfato uridiltransferasa, que es imprescindible para pasar de galactosa a glucosa. Normalmente cuando una persona consume un producto que contiene lactosa, el metabolismo degrada la lactosa en galactosa y luego a glucosa. Una cantidad excesiva de galactosa en sangre causa la dicha galactosemia. Esta se caracteriza por causar daños en el hígado, riñones y sistema nervioso central, entre otros sistemas.
Existe una forma de menor gravedad de galactosemia, que se debe a la deficiencia de galactoquinasa. Esta variante, por el contrario, se puede tratar a base de una dieta estricta y no provoca daños hepáticos y/o neurológicos.
Tal y como se verá a continuación, hay varios tipos de galactosemia, causadas por el déficit de distintas enzimas. Las consecuencias de esta enfermedad pueden llegar a ser mortales, por lo que es muy importante una detección precoz del problema. Además, requiere un buen tratamiento para superar esta enfermedad.
Genética La galactosemia sigue un patrón de herencia mendeliana de tipo autosómico recesivo, eso quiere decir que para que el sujeto en cuestión presente la enfermedad, ha de presentar dos copias de un gen anormal. Además, la penetrancia en homocigosis es completa.
Si ambos padres son portadores sanos heterocigotos, estos transmitirán la enfermedad con 25% de probabilidad a sus hijos, por tanto esa es la probabilidad de que tengan dos copias del gen de la enfermedad, ya que habrán heredado una copia del gen alterado de cada uno de sus progenitores. Otro 25% de los hijos serán totalmente sanos (no padecerán ni serán portadores de la enfermedad); y finalmente un 50% de los descendientes serán portadores asintomáticos. Así pues, una persona con un solo alelo, se dice que es “portador” pero no padece la enfermedad, sin embargo, este puede pasar el gen anormal a sus descendientes, y estos sí manifestarlo.
Los dos tipos de galactosemia más tratados son: la galactosemia clásica y la galactosemia Duarte. La galactosemia clásica se debe a que el individuo no sintetiza la enzima GALT por lo que no puede degradar la galactosa. En la galactosemia Duarte, por el contrario, sí se sintetiza la enzima GALT, pero de forma deficiente (véase más adelante).
En resumen, generalmente los padres portadores asintomáticos tendrán un 25% de los hijos sanos, un 50% de los hijos portadores asintomáticos y un 25% de los hijos con galactosemia.
Sin embargo, pueden darse otras combinaciones genéticas posibles entre parentales, que cambiaría la distribución en la descendencia. Por ejemplo: Padre enfermo × Madre portadora: el 50% de los hijos serán homocigóticos para la mutación (es decir, enfermos), y el otro 50% será portador. Padre enfermo × Madre sana: todos sus descendientes serán portadores, pero ninguno de ellos presentará la enfermedad. Padre portador × Madre sana: el 50% de los hijos serán portadores pero ninguno de ellos manifestará la enfermedad.
Cabe mencionar que hay muy pocos casos de mujeres enfermas que queden embarazadas, debido a la alta frecuencia a la que estas sufren atrofia ovárica e hipogonadismo.
Bioquímica
Durante la digestión de la lactosa, la enzima lactasa degrada la molécula en glucosa y galactosa. Los individuos que padecen galactosemia, tienen niveles muy bajos o ausencia completa de las enzimas necesarias para la posterior metabolización de la galactosa, lo que conlleva la acumulación de galactosa 1- fosfato en diversos tejidos. Esta acumulación genera niveles tóxicos de galactosa que, tal y como sucede en el tipo clásico de este trastorno, pueden provocar hepatomegalia (un aumento patológico del hígado), cirrosis, fallo renal, cataratas, daños cerebrales y, en mujeres, disfunción ovárica. El tratamiento de esta enfermedad es crucial puesto que la mortalidad en niños con galactosemia sin tratamiento es de un 75%. Más adelante se comenta el tratamiento de esta enfermedad. centro|thumb|600px|Degradación de la lactosa.
Metabolismo de la galactosa
La metabolización de la galactosa a glucosa se realiza a través de la vía Leloir, la cual implica una serie de reacciones enzimáticas realizadas por diferentes enzimas. Si la galactosa no es metabolizada por la vía Leloir, explicada a continuación, puede metabolizarse por dos vías alternativas: En la primera la galactosa es reducida por una aldosa reductasa a galactitol (Reacción 6), mientras que en la segunda la galactosa es oxidada por una galactosa deshidrogenasa a galactonato (Reacción 7).
centro|650px|thumb|Diagrama de las vías metabólicas de la galactosa.
Vía de Leloir La transformación de galactosa en glucosa se da a través de una serie de reacciones que conforman la vía de Leloir (Reacciones 1, 2, 8 y 10), para la que son necesarias tres enzimas: la galactoquinasa (GALK), la galactosa-1-P uridiltransferasa (GALT) y la UDP-galactosa 4-epimerasa (GALE). El papel biológico de estas enzimas es permitir la interconversión de grupos galactosil y glucosil.
Para convertir la galactosa en glucosa, previamente la enzima galactosa mutorotasa facilita la conversión de la β-D-galactosa en α-D-galactosa, la forma activa para la vía.
centro|thumb|500px|Primera reacción vía de Leloir. A continuación, tiene lugar la fosforilación de la galactosa mediante la enzima GALK, produciendo así galactosa-1-fosfato. Esta reacción consume una molécula de ATP.
centro|thumb|500x|Segunda reacción vía de Leloir.
En el siguiente paso, la enzima GALT convierte la galactosa 1-fosfato en UDP-galactosa usando UDP-glucosa como fuente de uridina difosfato (UDP).
centro|thumb|500px|Tercera reacción vía de Leloir.
Finalmente, la enzima GALE recicla la UDP-galactosa a UDP-glucosa para la posterior reacción de transferasa, donde se transferirá el grupo funcional y de la cual se liberará glucosa-1-fosfato.
centro|thumb|500px|Cuarta reacción vía de Leloir.
Adicionalmente, la glucosa-1-fosfato es transformada en glucosa-6-fosfato y así puede entrar en la glicólisis para ser metabolizada y generar energía.
Degradación a galactitol En pacientes con galactosemia, la acumulación de galactosa se convierte en el substrato de enzimas que catalizan la vía poliol del metabolismo de los carbohidratos. La primera reacción de esta vía es la reducción de aldosas a polialcoholes. Estudios recientes sugieren que la aldosa-reductasa es la enzima responsable del primer estadio de esta vía. Así pues, la aldosa-reductasa reduce la galactosa a su forma alcohólica, el galactitol. Sin embargo, el galactitol no es un substrato adecuado para la siguiente enzima, polio- deshidrogenasa, lo que provoca o bien la acumulación de galactitol en los tejidos del cuerpo (hígado y cerebro) o bien su excreción a través de la orina.
Oxidación a galactonato Estudios recientes sugieren que la galactosa-deshidrogenasa es responsable de la conversión de la galactosa en galactonolactona, que después, espontánea o enzimáticamente, se convierte en galactonato. Así pues, la oxidación a galactonato se convierte en una alternativa de la metabolización de la galactosa, siendo la acumulación de galactonato menos perjudicial que la de galactitol.
Tipos La metabolización de la galactosa para dar glucosa se da gracias a tres enzimas que constituyen lo que se conoce como la vía de Leloir (comentado anteriormente). Los tipos de galactosemia están asociados a las deficiencias de cada uno de los tres tipos de enzimas.
Deficiencia de galactoquinasa (GALK): en este tipo de galactosemia la galactosa no puede ser fosforilada a galactosa 1-fosfato, por lo que se acumula en los tejidos y se metaboliza por las vías alternativas citadas anteriormente. Los genes mutados que codifican el enzima GALK se encuentran en los cromosomas 15 y 17. Su frecuencia estimada es de 1/150.000-1.000.000 de nacimientos.
Deficiencia de UDP-galactosa 4-epimerasa (GALE): la reacción que transforma la UDP-galactosa en UDP-glucosa y viceversa no se realiza. El gen mutado que codifica el enzima GALE se encuentra en el cromosoma 1.Diagnóstico y tratamiento de enfermedades metabólicas. Moreno, B. 1.ª edición. 1997 Editorial Díaz de Santos S.A. ISBN 978-84-7978-303-7. El gen mutado que codifica el enzima GALE se encuentra en el cromosoma 1.
Deficiencia de galactosa 1-fosfato uridiltransferasa (GALT): es el tipo más común y grave. También se conoce con el nombre de Galactosemia clásica. En este tipo de galactosemia la galactosa 1-fosfato no puede ser convertida a glucosa 1-fosfato. Se produce acumulación en los tejidos de galactosa y galactosa 1-fosfato. El gen que codifica el enzima GALT se encuentra en el cromosoma 9. Su frecuencia estimada es de 1/40.000-60.000 nacimientos.
TIPO GEN AFECTADO LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA ENZIMA AFECTADA NOMBRE DEL TRASTORNO Tipo I GALT Cromosoma 9 Galactosa 1-fosfato uridiltransferasa Galactosemia clásica Tipo II GALK1 Cromosomas 15 y 17 Galactoquinasa Déficit de galactoquinasa Tipo III GALE Cromosoma 1 UDP-galactosa 4-epimerasa Déficit de UDP-galactosa 4-epimerasa
Síntomas La sintomatología y su intensidad está determinada por el tipo de deficiencia enzimática que se presente.
Deficiencia de galactoquinasa (GALK). Únicamente se presenta la formación de cataratas debido a la acumulación de galactitol en el cristalino. No hay afectación de hígado, riñones o cerebro. Se caracteriza por un aumento de galactosa y galactitol en plasma y galactosuria.
Deficiencia de UDP-galactosa 4-epimerasa (GALE). Se pueden no mostrar síntomas o presentar síntomas parecidos a los de la galactosemia clásica. En ambos casos se produce una acumulación de UDP-Galactosa y Galactosa 1-fosfato.
Deficiencia de galactosa 1-fosfato uridiltransferasa (GALT). Se presentan letargo, rechazo al alimento y manifestaciones tóxicas generales, incluyendo vómitos y diarreas, pérdida de peso, ictericia, hepatomegalia, ascitis y la formación de cataratas entre otros debido a la acumulación de galactosa, galactitol y galactosa 1-fosfato en los tejidos. También hay un aumento de galactosa y galactitol en plasma, galactosuria e hiperaminoaciduria. thumb|derecha|320px|Posibles síntomas asociados a la ingesta de Galactosa por niños afectados de galactosemia Es importante comenzar cuanto antes el tratamiento ya que pueden aparecer rápidamente nuevos síntomas:
Convulsiones. Insuficiencia hepática y aumento del tamaño del hígado que no funciona adecuadamente. Trastornos en la sangre (tales como hemólisis y coagulopatías diversas) que pueden causar choque o la muerte. Hipoglucemia y altos niveles de amoníaco que pueden llevar al coma.
Por otra parte, niños con galactosemia leve que necesiten tratamiento y no lo reciban pueden presentar algunos síntomas como: Cataratas a temprana edad. Retraso mental leve o retrasos en el aprendizaje. Problemas y retrasos en el habla (denominado dispraxia verbal). Descoordinación motora (ataxia), manifestado como inestabilidad al andar. Retrasos en el crecimiento. Ausencia de periodos menstruales (en las niñas)
Diagnóstico