Los policétidos son metabolitos secundarios de bacterias, hongos, plantas y animales. Los policétidos son biosintetizados por la polimerización de subunidades acetilo, y propionilo obtenidas por descarboxilación de malonil coenzima A o metilmalonil coenzima A en un proceso similar a la biosíntesis de ácidos grasos (una condensación de Claisen). De hecho las enzimas de biosíntesis de ácidos grasos son consideradas como una variante de las policétido sintasas Son los bloques de construcción de un amplio rango de productos naturales.
Los policétidos son estructuralmente una familia muy diversa de productos naturales con actividades biológicas y propiedades farmacológicas diversas. En uso comercial hay antibióticos policétidos, antifúngicos, citostáticos, anticolesterolémicos, antiparasíticos, promotores del crecimiento animal, e insecticidas naturales.
Biosíntesis Los policétidos son sintetizados por complejos enzimáticos denominados policétido sintasa. Debido a las similitudes de los mecanismos entre los ácidos graso sintasas (FAS) y las policétido sintasas (PKS), estas últimas se clasifican según la nomenclatura de los tipos de FAS, con algunas modificaciones adicionales según sea necesario.Yolande A. Chan, Angela M. Podevels, Brian M. Kevanya and Michael G. Thomas. "Biosynthesis of polyketide synthase extender units". Nat. Prod. Rep. (2009) 26, 90–114 C. Hertweck. "The Biosynthetic Logic of Polyketide Diversity".Angew. Chem. Int. (2009) 48, 4688 – 4716
La diversidad de los policétidos depende de cuatro factores: el tipo de policétido precursor,las unidades de iniciación y extensión, el número de unidades ensambladas y las modificaciones posteriores del precursor.T. J. Simpson, in ‘Biosynthesis,’ vol. 5, ed. J. D. Bu’lock, Specialist Periodical Reports, The Chemical
Tipos de policétidos precursores
Un policétido precursor es un compuesto que sirve de partida para la síntesis de otros policétidos. Se forman por condensaciones sucesivas de Claisen. La diversidad de los policétidos precursores depende de las operaciones de reducción del grupo β-cetoácido formado. Cuando por cada elongación producida por una condensación de Claisen la cetona es reducida hasta grupo metileno, se forma un ácido graso y la enzima entonces es una ácido graso sintasa (FAS): thumb|450px|center|Esquema que representa la biosíntesis del ácido palmítico Un tipo muy común de precursor policétido es el ácido poliacético, el cual se forma cuando en todas las operaciones de elongación no se lleva a cabo ninguna reducción: thumb|center|450px|Formación de un ácido poliacético Otro tipo de precursor policétido es aquel en donde los patrones de reducción son intermedios. Un ejemplo típico son los policétidos modulares, en donde la PKS contiene subunidades distintas con diferentes niveles de reducción. El producto es un compuesto con patrones de reducción variados: thumb|660px|center|Ejemplo de una PKS tipo I modular
Unidades de iniciación y extensión Cuando un policétido se va a sintetizar, las PKS parten de dos moléculas (de manera análoga a la síntesis de ácidos grasos):Yolande A. Chan, Angela M. Podevels, Brian M. Kevanya and Michael G. Thomas. "Biosynthesis of polyketide synthase extender units". Nat. Prod. Rep. (2009) 26, 90–114 Una unidad de iniciación, la cual es un ácido esterificado a una unidad de Coenzima A; esta molécula se une a la proteína acarreadora de acilos y es la que funciona como aceptora primera del carbanión de acuerdo al mecanismo de la condensación de Claisen
El siguiente cuadro muestra las principales unidades de iniciación reportadas en diversos policétidos: Tabla resumen.Unidades de iniciación comunes en policétidos. Nombre Estructura Ejemplos de policétidos que lo contienen Acetil CoA120px|center Común en varios policétidos y ácidos grasos Propionil CoA center Eritromicina Isobutiril CoA center Ácido 15-metilhexadecanoico; Floroisobutirofenona; Hiperforina 2-metilbutiril CoA centerÁcido 12-metiltetradecanoico Hexanoil CoA centerAflatoxinas 3-metilbutiril CoA centerÁcido 15-metilhexadecanoico p-hidroxicinamoil CoA center Flavonoides y estilbenos 2-Ciclopentenil CoA center Ácido hidnocárpico2-metil-tiazolcarbonil CoA center Epotilonas Antraniloil CoA center Quinolonas y acridonas Varias unidades de extensión, las cuales consisten en ácidos malónicos α-sustituidos o no, esterificados con un tiol de un residuo de cisteína de la KS. El mecanismo general de la obtención de las unidades de extensión es la carboxilación en α de un ácido con hidrógenos disponibles en esta posición, pero pueden obtenerse ciertas unidades por otros medios. Pueden clasificarse también por su tipo de unión: si van unidos a CoA o si van unidos a la ACP. El siguiente cuadro muestra las principales unidades de extensión reportadas en diversos policétidos: Tabla resumen.Unidades de extensión comunes en policétidos. Grupo acilo Estructura Ejemplos de policétidos que lo contienen Tipo de unión Malonilo center|150px Común en varios policétidos y ácidos grasosCoA Metilmalonilo center EritromicinaCoA Etilmalonilo center GermicidinasCoA Cloroetilmalonilo centerSalinosporamidasCoA (2R)-Metoximalonilo centerAnsamitocina P-3, bafilomicina A1, concanamicina A, geldanamicina, herbimicina ACP (2R)-Hidroximalonilo 112px|center Blasticidina A, Aflastatina A ACP (2S)-Aminomalonilo center Zwittermicina A ACP
Número de unidades ensambladas Por lo general, los policétidos que provienen de precursores poliacéticos se diversifican a medida que incrementa la longitud de su cadena. Los pentacétidos, hexacétidos, heptacétidos y octacétidos son los más comunes en la naturaleza. Sin embargo, los policétidos modulares pueden llegar hasta unidades de 15 pares de carbonos.
Modificaciones posteriores Los policétidos precursores pueden modificarse después del ensamble para sufrir reacciones posteriores de ciclización, oxidación, reducción, descarboxilación, transposición, alquilación, conjugación con otras moléculas o dimerización. Estas posibilidades de reaccionar posteriormente contribuyen significativamente a la alta diversidad de compuestos policétidos.
700px|center|thumb|Biosíntesis del precursor de la doxorubicina, la є-rodomicinona
Ejemplos A continuación se enlistan los policétidos más comunes en bioquímica y farmacognosia:
Metabolitos secundarios de ácidos grasos Policétidos aromáticos: La mayoría provienen de ácidos poliacéticos. Algunos provienen de precursores modulares. La mayoría presentan un patrón alternado de oxidación (Patrón resorcinólico). Pueden presentar estructuras heterocíclicas.
<div style="clear:left;">- Tricétidos: Lactona del ácido triacético, xantofusina; cromanona LL-D253α, osumundalactona; ácido sórbico; ácido parasórbico; parasorbósido; gerberina.
<div style="clear:left;">- Tetracétidos: Asperlina; radicinol, radicinina; ácido orselínico, orcinol; ácido floroglucínico;floroacetofenona; flopropiona; aspidinoles B, P y V; florina; picraquassiósido; taxicatina; mirciafenonas A y B; domesticósido; equiósido; hircanósido; malotofenona; pilosanol C; melanervina;vidalol B; 3,5-Dihidroxifenilglicina; ácido 6-metilsalicílico; m-cresol; ácido terreico; isoepoxidon; ácido gentísico; filostina; patulina; ácido penicílico; fumigatina; espinulosina; glioroseína; barnol; sharonelina; cuadrilineatina; ácido gladiólico; flavipina; ácido ciclopáldico; oosporeína; fenicina; ácido panárico; ácido porfirílico; ácido úsnico; ácido isoúsnico; protulactonas; ácido estipitático y ácido estipitatónico.
90px 125px 290px 100px 200px Ácido orselínico Floroacetofenona Ácido penicílico Patulina Ácido úsnico <div style="clear:left;">- Pentacétidos: Meleína; austdiol; actinobolina; oosponol; canescina;2-metilcromanonas; esclerina; esclerotonina A; daldininas A y B; terreína; aspirona; asperlactona;harzianólido; ácido curvulínico; ácido curvúlico; curvulina; curvina; curvulol; marticina; ácido coletruncoico; kotanina; orlandina; siderina; desertotinas A, B y C; flaviolina; mompaína; esclerona; escitalona; plumbagina; sepedonina; molisina.
60px Plumbagina
<div style="clear:left;">- Hexacétidos: Ascoquitina; maltorrizina; ortosporina; diaportina; O-metilasparvenona; charteusina; sorbicilina; sorbofenonas; integrasona; aloenina.
<div style="clear:left;">- Heptacétidos: Palitantina, frecuentina, auroglaucina, flavoglaucina, monocerina; monocerona; ácido pulvilórico; griseofulvina, griseofenonas A, B y C; liquexantona, artetolina, ácido tiofánico, ácido tiofanínico, turingiona, javanicina; fusarrubina; solaniol; purpurogenona; semivioxantina; rubrofusarinas; fonsecina; flavasperona; ácido rodocladónico; botralina; grafislactonas A, B, C, D, G y H; alternariol; SB238569; quetociclinonas; atrovenetina; herqueicrisina; ácido fúlvico; citromicetina; lamberteloles A-C; varitriol.
<div style="clear:left;">- Octacétidos: Endocrocina; emodina; islandicina; fisciona; crisofanol; aloe-emodina; reína; atrocrisona; SEK 4; SEK 4b; paquibasina; xantorina; dermoglaucina; dermocibina; AO-1; AO-2; fragilina; papulosina; helmintosporina; cinodontina; catenarina; eritroglaucina; teleoquistina; roseopurpurina; tritisporina; falacinal; ácido parietínico; alternosolanoles A y B; bostricina; macrosporina; aspertecina; damnacantal; lucidina; rubiadina; soranjidiol; morindona; molinsina; ácido kermético; kalafungina; granaticina; medermicina; eritrostominona; torosacridona; vismionas; atrocrisona; monodictiofenona; tajixantona; shamixantona; arugosinas; sulocrina; questina; ácido astérrico; geodina; geodoxina; pinselina; erdina; ácido pinsélico; granticina; nanomicinas; cardinalinas; ventiloquinona.
<div style="clear:left;">- Otros policétidos: Benzopirenomicina; bikaverina; SMA 76a; nalgiolaxina; nalgiovensina; prugosenos; ascospirocetales; benastatinas; fredericamicinas; colinona; griseorodinas; lenticulona; citreoviridina; estreptolidigina; asteltoxina; aurovertinas; fostreicina; ambruticina; enterocinas, wailupemicinas; elasnina; gimnoconjugatinas; ácido endiándrico; epoxiquinoles.
<div style="clear:left;">- Anguciclinas: rabelomicinas; emicinas; fridamicinas; fujianmicinas; ocromicinona; MM 47755; PD 116779; rubiginonas; SM 196 B; tetrangomicina; X-14881; tetrangulol; marmicinas; TAN-1085; BE-7586; sakiomicina; yoronomicina; elmicinas; FR 901366; BA-I2100MY-1; urdamicinas; C104; benzantrinas; aquayamicina; agreticina; serie BA-12100; grincamicina; kerriamicinas; serie PI-080; saquayamicinas; vineomicinas; capoamicinas; C57; galtamicina; Q-1043; SS-228R; kinamicinas; pradimicina; benanomicina; frenolicina; A-74528; lomaiviticinas; halenoquinona; xestoquinona; gilvocarcinas.
<div style="clear:left;">- Acilpolicétidos: Incluyen anillos aromáticos con cadenas de ácidos grasos como unidades de iniciación. ácidos anacárdicos, urushioles; resorstatina; DB-2073; sorgoleonas; nostociclofano; cilindrociclofanos; xantoxilina; oniósido; verticilona; vertinona; thouvenoles; schimperiol; bissomerulioles A-H; nodifloridinas; feofuranos; pestalotiopsonas; xilindeína; ankaflavina; monascina; monascorubrina; triquiona; homotriquiona; lindbladiona; frenolicinas; alnumicina; feocromicinas; palitantina; ácido ambuico; ácido torreyánico.
<div style="clear:left;">- Aflatoxinas: Ácido norsolorínico; averantinas; averufina; versicolorinas; esterigmatocistina; aflatoxinas; dotistromina. 150px|center|thumb|Aflatoxina B1
<div style="clear:left;">- Polimetilciclohexatrionas, aspidinas y otros compuestos relacionados: Ácido sincárpico; leptospermona; isoleptospermona; grandiflorona; papuanona; ácido filicínico; mirigalona; desmodumotinas; emoridona; psorotamnonas; reguladores G; aspidinas; albaspidinas; margaspidinas; paraaspidinas; abreviatinas; floraspinas; ácido flavaspídico; agrimoles; ácido filíxico; triaspidina; trisabreviatina; trisparaspidinas; triaemulina.