thumb|400px|Esquema didáctico del ciclo del ácido cítrico. El ciclo de Krebs (ciclo del ácido cítrico o ciclo de los ácidos tricarboxílicos) es una ruta metabólica, es decir, una sucesión de reacciones químicas, que forma parte de la respiración celular en todas las células aerobias, donde es liberada energía almacenada a través de la oxidación del acetilcoenzima A (acetil-CoA) derivado de glúcidos, lípidos y proteínas en dióxido de carbono y energía química en forma de adenosín trifosfato (ATP). En la célula eucariota, el ciclo de Krebs se realiza en la matriz mitocondrial.
Además, el ciclo proporciona precursores de ciertos aminoácidos, así como el agente reductor nicotinamida adenina (NADH) que se utiliza en numerosas reacciones bioquímicas. Su importancia central para muchas vías bioquímicas sugiere que es uno de los primeros componentes establecidos del metabolismo celular y señala un origen abiogénico.Wagner, Andreas (2014). Arrival of the fittest (first ed.). New York: Penguin group. p 100. ISBN 9781591846468Lane, Nick (2009). Life Ascending: The Ten Great Inventions of Evolution. New York: W.W. Norton & Co. .
En organismos aeróbicos, el ciclo de Krebs es parte de la vía catabólica que realiza la oxidación de glúcidos, ácidos grasos y aminoácidos hasta producir dióxido de carbono (CO2), liberando energía en forma utilizable: poder reductor y guanosina trifosfato (GTP), que algunos microorganismos se producen ATP.
El metabolismo oxidativo de glúcidos, lípidos y proteínas frecuentemente se divide en tres etapas, de las cuales el ciclo de Krebs supone la segunda. En la primera etapa, los carbonos de estas macromoléculas dan lugar a acetil-CoA, e incluye las vías catabólicas de aminoácidos (p. ej. desaminación oxidativa), la beta oxidación de ácidos grasos y la glucólisis. La tercera etapa es la fosforilación oxidativa, en la cual el poder reductor (NADH y flavín adenín -FADH2-) generado se emplea para la síntesis de ATP según la teoría del acoplamiento quimiosmótico.
El ciclo de Krebs también proporciona precursores para muchas biomoléculas, como ciertos aminoácidos. Por ello se considera una vía anfibólica, es decir, catabólica y anabólica al mismo tiempo.
El nombre de esta vía metabólica se deriva del ácido cítrico (un tipo de ácido tricarboxílico) que se consume y luego se regenera por esta secuencia de reacciones para completar el ciclo, o también conocido como ciclo de Krebs ya que fue descubierto por el alemán Hans Adolf Krebs, quien obtuvo el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1953, junto con Fritz Lipmann.
Muchos de los componentes y reacciones del ciclo del ácido cítrico fueron establecidos en la década de 1930 por la investigación de Albert Szent-Györgyi, por la que recibió el Premio Nobel de Medicina o Fisiología en 1937, específicamente por sus descubrimientos relacionados con el ácido fumárico, un componente clave de esta ruta metabólica."The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1937". The Nobel Foundation. Retrieved 2011-10-26. El ciclo del ácido cítrico fue finalmente identificado en 1937 por Hans Adolf Krebs, en la universidad de Sheffield, por lo que recibió el Premio Nobel de Medicina o Fisiología en 1953."The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1953". The Nobel Foundation. Retrieved 2011-10-26
Evolución Los componentes del ciclo se derivaron de bacterias anaerobias, y el mismo ciclo posiblemente ha evolucionado más de una vez.Gest H (1987). "Evolutionary roots of the citric acid cycle in prokaryotes". Biochem. Soc. Symp. 54: 3–16. PMID 3332996 Teóricamente, hay varias alternativas al ciclo del ácido cítrico, sin embargo, este ciclo parece ser el más eficiente. Si varias alternativas del ciclo de Krebs habían evolucionado independientemente, todas parecen haber convergido en esta ruta.Meléndez-Hevia E, Waddell TG, Cascante M (September 1996). "The puzzle of the Krebs citric acid cycle: assembling the pieces of chemically feasible reactions, and opportunism in the design of metabolic pathways during evolution". J. Mol. Evol. 43 (3): 293–303. doi:10.1007/BF02338838. PMID 8703096Ebenhöh O, Heinrich R (January 2001). "Evolutionary optimization of metabolic pathways. Theoretical reconstruction of the stoichiometry of ATP and NADH producing systems". Bull. Math. Biol. 63 (1): 21–55. doi:10.1006/bulm.2000.0197. PMID 11146883
Visión general El ciclo del ácido cítrico es una vía metabólica clave que unifica el metabolismo de los glúcidos, las grasas y las proteínas. Las reacciones del ciclo son llevadas a cabo por 8 enzimas que oxidan completamente el acetilo, en forma de acetil-CoA, y se liberan dos moléculas por cada una, de dióxido de carbono y agua. A través del catabolismo de azúcares, grasas y proteínas, se produce un acetilo de producto orgánico de dos carbonos en forma de acetil-CoA que entra en el ciclo de ácido cítrico. Las reacciones del ciclo también convierten tres equivalentes de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+) en tres de NAD+ reducido (NADH), un equivalente de flavina adenina dinucleótido (FAD) en una de FADH2, y un equivalente de guanosina difosfato (GDP) y fosfato inorgánico (Pi) en una de trifosfato de guanosina (GTP). El NADH y el FADH2 generados por el ciclo del ácido cítrico son a su vez utilizados por la vía de la fosforilación oxidativa para generar trifosfato de adenosina rico en energía (ATP).
Una de las fuentes primarias de acetil-CoA es la descomposición de azúcares por glucólisis que producen ácido pirúvico que a su vez es descarboxilado por la enzima piruvato deshidrogenasa que genera acetil-CoA. miniaturadeimagen|Acetil-CoA El producto de esta reacción, acetil-CoA, es el punto de partida para el ciclo del ácido cítrico.
El ciclo del ácido cítrico comienza con la transferencia de un grupo acetilo de dos carbonos de acetil-CoA al compuesto aceptor de cuatro carbonos (ácido oxaloacético/oxalacetato) para formar un compuesto de seis carbonos (citrato).
El citrato pasa entonces por una serie de transformaciones químicas, perdiendo dos grupos carboxilo como CO2. Los carbonos perdidos como CO2 se originan de lo que fue oxaloacetato, no directamente de acetil-CoA. Los carbonos donados por acetil-CoA se convierten en parte de la columna vertebral de oxaloacetato de carbono después de la primera vuelta del ciclo de ácido cítrico. La pérdida de los carbonos donados con acetil-CoA como CO2 requiere varias vueltas del ciclo del ácido cítrico. Sin embargo, debido al papel del ciclo del ácido cítrico en el anabolismo, pueden no perderse, ya que muchos intermedios del ciclo TCA también se utilizan como precursores de la biosíntesis de otras moléculas.Wolfe RR, Jahoor F (February 1990). "Recovery of labeled CO2 during the infusion of C-1- vs C-2-labeled acetate: implications for tracer studies of substrate oxidation". Am. J. Clin. Nutr. 51 (2): 248–52. PMID 2106256
La mayor parte de la energía disponible por los pasos oxidativos del ciclo se transfiere como electrones ricos en energía a NAD+, formando NADH. Para cada grupo acetilo que entra en el ciclo del ácido cítrico, se producen tres moléculas de NADH.
Los electrones también son transferidos al aceptor de electrones coenzima Q, formando QH2.
Al final de cada ciclo, el oxaloacetato de cuatro carbonos ha sido regenerado, y el ciclo continúa.
Reacciones del ciclo de Krebs El ciclo de Krebs tiene lugar en la matriz mitocondrial en la célula eucariota.
450px|right|thumb|Ciclo de Krebs en la matriz mitocondrial.
El acetil-CoA es el principal precursor del ciclo. El ácido cítrico (6 carbonos) o citrato se obtiene en cada ciclo por condensación de un acetil-CoA (2 carbonos) con una molécula de oxaloacetato (4 carbonos). El citrato produce en cada ciclo una molécula de oxaloacetato y dos CO2, por lo que el balance neto del ciclo es:
Acetil-coA + 3 NAD+ + FAD + GDP + Pi + 2 H2O → CoA-SH + 3 (NADH + H+) + FADH2 + GTP + 2 CO2
Los dos carbonos del acetil-CoA son oxidados a CO2, y la energía que tenía acumulada es liberada en forma de energía química: GTP y poder reductor (electrones de alto potencial): NADH y FADH2. NADH y FADH2 son coenzimas (moléculas que se unen a enzimas) capaces de acumular la energía en forma de poder reductor para su conversión en energía química en la fosforilación oxidativa.
El FADH2 de la succinato deshidrogenasa (complejo II de la cadena transportadora de electrones), al no poder desprenderse de la enzima, debe oxidarse nuevamente in situ. El FADH2 cede sus dos hidrógenos a la ubiquinona (coenzima Q), que se reduce a ubiquinol (QH2) y abandona la enzima.
Las reacciones son:
Molécula SustratoCo-Sustrato Enzima Tipo de reacción ProductosComentarios I. Citrato - 1. Aconitasa Deshidratación cis-Aconitato+ H2OReacción reversible isomerización II. cis-Aconitato El cis-aconitato es un intermedio de reacción muy inestable que rápidamente se transforma en citrato, antes de comenzar la tercera reacción.</td>H2O 2. Aconitasa HidrataciónIsocitratoReacción reversible isomerización III. IsocitratoNAD 3. Isocitrato deshidrogenasa Oxidación (por transferencia de protones) NADH + Oxalosuccinato +H+Síntesis de NADH IV. Oxalosuccinato - 4. Isocitrato deshidrogenasa Descarboxilaciónα-cetoglutarato+ CO2Reacción irreversible, es dependiente de la velocidad, sintetiza moléculas de 5 carbonos V. α-cetoglutaratoNAD + CoA-SH 5. α-cetoglutaratodeshidrogenasa Descarboxilación oxidativa (descarboxilacion y deshidrogenacion) NADH + H++ CO2 + Succinil-CoAReacción irreversible, sintetiza NADH y moléculas de 4 carbonos VI. Succinil-CoAGDP + Pi 6. Succinil CoA sintetasa Hidrólisis GTP +CoA-SH + SuccinatoLa reacción de condensación del GDP + Pi y la hidrólisis de Succinyl-CoA implican el H2O necesario para equilibrar la ecuación. VII. SuccinatoFAD 7. Succinato deshidrogenasa Oxidación (por transferencia de protones) FADH2 + FumaratoUtiliza FAD como un grupo prostético en la enzima y sintetiza ATP. VIII. FumaratoH2O 8. Fumarato Hidratasa HidrataciónL-Malato IX. L-MalatoNAD 9. Malato deshidrogenasa Oxidación (por transferencia de protones) NADH + H+ + OxalacetatoReacción reversible X. OxalacetatoAcetil-CoA 10. Citrato sintasa CondensaciónCitrato + Co-AReacción irreversible Visión simplificada y rendimiento del proceso
El paso final es la oxidación del ciclo de Krebs, produciendo un oxaloacetato y dos CO2. El acetil-CoA (2 carbonos) reacciona con una molécula de oxaloacetato (4 carbonos) para formar citrato (6 carbonos), mediante una reacción de condensación. A través de una serie de reacciones, el citrato se convierte de nuevo en oxaloacetato. Durante estas reacciones, se substraen 2 átomos de carbono del citrato (6C) para dar oxalacetato (4C); dichos átomos de carbono se liberan en forma de CO2 El ciclo consume netamente 1 acetil-coA y produce 2 CO2. También consume 3 NAD+ y 1 FAD, produciendo 3 NADH + 3 H+ y 1 FADH2. El rendimiento de un ciclo es (por cada molécula de piruvato): 1 GTP, 3 NADH +3H+, 1 FADH2, 2CO2. Cada NADH que se oxida en la cadena respiratoria, origina 3 moléculas de ATP (3 x 3 = 9), mientras que el FADH2 da lugar a 2 ATP. Por tanto, 11 ATP + 1 GTP = 12 Nucleótidos energéticos por cada acetil-CoA que ingresa en el ciclo de Krebs. Cada molécula de glucosa produce (vía glucólisis) dos moléculas de piruvato, que a su vez producen dos acetil-COA, por lo que por cada molécula de glucosa en el ciclo de Krebs se produce: 4CO2, 2 GTP, 22 ATP (por los 6 NADH + 6H +, 2 FADH2); total 24 Nucleótidos energéticos.
Regulación