El minoxidil es un fármaco vasodilatador antihipertensivo utilizado habitualmente para el tratamiento de casos graves de hipertensión y para la alopecia androgénica de intensidad moderada. Para el crecimiento capilar habitualmente se administra por vía tópica, en forma de solución hidroalcohólica. La concentración de principio activo más común es del 5% para hombres y del 2 % para mujeres. Para el tratamiento de la hipertensión se administra por vía oral.
Historia
Tratamiento de la hipertensión El fármaco tiene su origen en la década de 1950, cuando el laboratorio Upjohn Company (adquirido posteriormente por Pfizer) se encontraba investigando un tratamiento para las úlceras. En ensayos con perros, el compuesto no curó las úlceras, pero demostró ser un poderoso vasodilatador.
Estos estudios dieron resultado y la Autoridad de Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) aprobó su uso para el tratamiento de la hipertensión arterial en 1979. Ese mismo año se empezó a comercializar bajo la marca "Loniten" en comprimidos por vía oral.
Posteriormente, durante su uso clínico, se percibió que los pacientes experimentaban un aumento del vello corporal y de la barba en hombres e incluso hipertricosis en algunas mujeres. Este efecto secundario inesperado motivó que se empezara a investigar su uso para el tratamiento de la calvicie. En los años 1980 se empezó a comercializar en Estados Unidos una solución tópica con minoxidil al 2 %, propilenglicol, etanol, y agua bajo la marca comercial Rogaine indicada para el tratamiento de la pérdida capilar.
Descripción El minoxidil es una molécula que se describe como C9H15N5O, siendo utilizado como un fármaco vasodilatador para tratar la alopecia androgénica. Fue sintetizada en la década de 1970 como un antihipertensivo oral, y que posteriormente se reformuló para su uso tópico en soluciones al 2% y al 5% tras observarse que estimula la fase anágena del folículo.
Crecimiento del cabello
En 1998, la FDA aprobó el fármaco para el tratamiento de la calvicie androgénica en hombres. Fue comercializado por los laboratorios Upjohn bajo la marca Rogaine. Sin embargo, la autoridad apostilló que este fármaco no era efectivo en todos los pacientes, ya que solo el 39% de los hombres en los que se realizaron ensayos clínicos presentaron un "crecimiento de cabello de moderado a denso en la coronilla". Sin embargo, la efectividad del minoxidil para la calvicie ya era tan popular en la década de los 80, que algunos facultativos ya lo estaban prescribiendo fuera de indicación para este fin antes de su aprobación. En 1981, Upjohn lanzó una versión del fármaco indicada para mujeres, con una concentración menor de principio activo.
En los años posteriores el minoxidil por vía tópica fue aprobado en multitud de países como tratamiento indicado para la calvicie androgénica. Actualmente, es el único medicamento tópico autorizado por la FDA para este fin.
El minoxidil, aplicado tópicamente, se usa ampliamente para el tratamiento de la caída del cabello. Es uno de los pocos compuestos que ha demostrado ser eficaz para ayudar a promover el crecimiento del cabello. Aproximadamente el 40% de los hombres experimenta regeneración capilar tras 3-6 meses de uso. En pacientes con alopecia androgénica, el minoxidil debe ser administrado indefinidamente para el mantenimiento de cualquier crecimiento experimentado del cabello.
Existen estudios que han demostrado también la efectividad del minoxidil para estimular el crecimiento de la barba y el vello corporal en hombres.
El minoxidil en su parte antihipertensivo es originalmente un potente vasodilatador arterial, actúa abriendo los canales de potasio en el músculo liso de los vasos sanguíneos que relaja las arterias al provocar la relajación del músculo liso vascular, logrando disminuir la resistencia periférica que de forma directa reduce la presión arterial.
Farmacocinética Administrado por vía oral, es absorbido a nivel gastrointestinal. Sus concentraciones máximas en el organismo ocurren una hora después. Solo el 20% del fármaco se excreta sin cambios en la orina y su principal vía de eliminación es mediante el metabolismo hepático. Presenta una vida plasmática de 3 a 4 horas, pero la duración de su acción es muchas veces superior a las 24 horas.
Absorción
Vía oral Es muy rápida y casi completa en el tracto gastrointestinal. Con una biodisponibilidad del 90% y llega a concentraciones plasmáticas máximas en un tiempo de 30 a 60 minutos. No se une a proteínas plasmáticas, por lo que anda libre en el plasma.
Vía tópica Su absorción es muy deficiente a través de la capa córnea intacta. En donde solo el 1 al 2% de la dosis aplicada alcanza la circulación sistémica. Se hace por difusión pasiva lenta a través de las capas externas de la piel, donde viaja por el estrato córneo y termina con una mínima filtración capilar
Distribución El fármaco tiene una unión a proteínas plasmáticas prácticamente nula, de un 0%. Por lo que no compite por los sitios de unión proteica con otros fármacos. Tiene un volumen de distribución de aprox. 2.8 a 4 L/kg, lo que indica una amplia distribución en los tejidos corporales. Cruza la barrera placentaria de forma pasiva por difusión simple. Y se excreta también La cruza con dificultad debido a su estructura hidrofílica. Y no produce efectos significativos en el sistema nervioso central.
Este fármaco pasa a la leche materna en concentraciones proporcionales a las plasmáticas. Por lo cual su uso está contraindicado en el embarazo con una categoría tipo C
Metabolismo y metabolitos El minoxidil se absorbe casi en su totalidad por vía oral con una absorción mayor al 90%, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas entre los 30 y 60 minutos, mientras que por vía tópica su absorción sistémica es mínima entre un 1 a 2%. No depende del sistema del citocromo P450, ya que se metaboliza mediante sulfoconjugación por la enzima sulfotransferasa SULT1A1 en el hígado y en la vaina del folículo piloso. Su metabolito es el sulfato de minoxidil, siendo su metabolito activo. La fracción restante del fármaco se inactiva por medio de vía hepática mediante glucuronidación.
Metabolismo hepático Se metaboliza principalmente por metabolismo hepático de fase II con glucuronidación en el hígado . Su metabolito principal es el glucurónico de minoxidil.
Excreción
Vía renal Se realiza por filtración glomerular activa. En donde aproximadamente el 97% de la dosis absorbida se elimina por los riñones. Se excreta por vía renal en la orina donde se filtra. El 10 a 15% se elimina de forma inalterada y el resto como metabolitos conjugados por vía de fase II.
Vida media Por vía oral es de aproximadamente 4 horas, y su efecto vasodilatador llega a durar hasta 24-72 horas.
Farmacodinamia En el efecto vascular tiene su acción como un potente vasodilatador arteriolar directo, que reduce la resistencia vascular periférica, causando una disminución en la presión arterial sistólica y diastólica. Maneja el Mecanismo de acción celular por medio del metabolito activo que se une a los canales de potasio sensibles a ATP en la musculatura lisa arteriolar, lo que logra generar un flujo de salida de potasio, causando hiperpolarización de la membrana celular y la consiguiente relajación del músculo liso.
Estimula el crecimiento del cabello, acortando la fase telógena, y promueve los folículos en la fase kenógena reinicien su ciclo. Aunque su mecanismo exacto en esta vía sigue sin determinarse por completo. Como respuesta a la vasodilatación y la caída de la presión, se produce una estimulación refleja de la frecuencia cardíaca, produciendo taquicardia, con tendencia a provocar retención hidrosalina.
Mecanismo de acción El minoxidil es un activador de los canales de potasio sensible al adenosín trifosfato (ATP), lo cual provoca la hiperpolarización de las membranas celulares. Teóricamente, al ensanchar los vasos sanguíneos y abrir los canales de potasio, los folículos reciben más oxígeno, sangre y nutrientes. Esto provoca que los folículos en fase telógena se desprendan, siendo posteriormente reemplazados por pelos más gruesos en una nueva fase anágena.
El minoxidil es un profármaco que se convierte por sulfatación a través de la enzima sulfotransferasa en su forma activa, el sulfato de minoxidil. El efecto del minoxidil está mediado por adenosina, que desencadena la transducción de señales intracelulares a través de los receptores de adenosina A1 y dos subtipos de receptores de adenosina A2 (A2A y A2B).
Se han descrito varios efectos in vitro del minoxidil en monocultivos de varios tipos de células de la piel y del folículo piloso, incluida la estimulación de la proliferación celular, la inhibición de la síntesis de colágeno, la estimulación del factor de crecimiento endotelial vascular, la síntesis de prostaglandina y la expresión del leucotrieno B4.
El minoxidil es menos eficaz cuando el área de caída del cabello es grande. Además, su eficacia se ha demostrado ampliamente en hombres más jóvenes que han experimentado pérdida de cabello durante menos de 5 años. miniaturadeimagen|1. Se metaboliza en el medio intracelular el minoxidil, transformándose a sulfato de minoxidil mediante la enzima sulfotransferasa SULT1A1 2. El acoplamiento a la subunidad reguladora SUR del canal K + ATP, logra un cambio conformacional. 3. Gracias al cambio conformacional, se da la salida masiva de los iones de potasio K + al espacio extracelular causando la hiperpolarización celular del endotelio vascular. 4. La hiperpolarización de la membrana plasmática en consecuencia, genera una reducción del Ca2+ intracelular lo que causa la relajación del músculo liso vascular y prolongación de la fase anágena del cabello.
Efectos farmacológicos
Vasodilatación y relajación del músculo liso El principal efecto del fármaco está en su capacidad para actuar como un abridor selectivo de los canales de potasio sensibles ATP en las células de músculo liso de las arteriolas. Tras la conversión metabólica del metabolito activo, que es el sulfato de minoxidil, causa la salida de iones potasio e hiperpolariza la membrana celular. Impidiendo así la apertura de los canales de calcio dependientes de voltaje, reduciendo la concentración de calcio intracelular libre para ocasionar la relajación del tono vascular periférico. miniaturadeimagen|Gráfica que representa el porcentaje de mejora clínica tras 6 meses de tratamiento continuo con minoxidil oral 2.5 mg/día, frente a la formulación tópica al 5%
Modulación del ciclo capilar En el folículo piloso el fármaco altera la dinámica temporal del ciclo de crecimiento cutáneo al acortar la fase de reposo la fase telógena, e induce de forma prematura la fase de crecimiento activo que es la fase anágena. La cual se prolonga en el tiempo. Estimulando la síntesis del factor de crecimiento endotelial vascular en las células de la papila dérmica, promoviendo la microvascularización local y el aumento del calibre folicular. Interacciones