Stilleova reakce

Stilleova reakce je organická reakce, často používaná v organické syntéze. Spočívá v párování dvou organických sloučenin, přičemž jednou z nich je organocínová sloučenina (neboli organostannan). Druhou sloučeninou může být některý z mnoha organických elektrofilů. Stilleova reakce patří mezi křížové párovací reakce.Hartwig, J. F. Organotransition Metal Chemistry, from Bonding to Catalysis; University Science Books: New York, 2010. Stille, J. K. Angewandte Chemie International Edition in English 1986, 25, 508–524. (Review)Farina, V.; Krishnamurthy, V.; Scott, W. J. Organic Reactions 1998, 50, 1–652. (Review)

: Allyl, alkenyl, aryl, benzyl, acyl : halogenidy (Cl, Br, I), pseudohalogenidy (, OPO(OR)2), OAc

Skupina R1 navázaná na trialkylcín je obvykle sp2-hybridizovaná, může jít například o vinyl nebo aryl.

Organostannany jsou odolné vůči vzduchu i vodě, řada z nich je buď komerčně dostupná, nebo připravitelná podle postupu popsaného v literatuře; často ovšem tyto látky bývají značně toxické. X bývá halogenid, většinou Cl, Br nebo I, i když je možné použít i pseudohalogenidy, jako jsou trifláty, také sulfonáty a fosfáty.Scott, W. J.; Crisp, G. T.; Stille, J. K. Organic Syntheses, Coll. Vol. 8, p. 97 (1993); Vol. 68, p. 116 (1990). (Article)Stille, J. K.; Echavarren, A. M.; Williams, R. M.; Hendrix, J. A. Organic Syntheses, Coll. Vol. 9, p.553 (1998); Vol. 71, p.97 (1993). (Article) Touto reakcí se zabývalo několik studií.Kurti, L.; Czako, B. Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis; Elsevier: Burlington, 2005.Mitchell, T. N. J. Organomet. Chem., 1986, 304, 1-16.Mitchell, T. N. Synthesis, 1992, 803-815. ()Farina, V. Pure Appl. Chem., 1996, 68, 73–78. ().Farina, V.; Krishnamurthy, V.; Scott, W. J. The Stille Reaction; Wiley: Online, 2004. ().Espinet, P.; Echavarren, A. M. Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 4704–4734.()Pattenden, G.; Sinclair, D. J. J.Organomet. Chem., 2002, 653, 261-268.Kosugi, M.; Fugami, K. J. Organomet. Chem., 2002, 19, 10-16.Pierre Genet, J.; Savignac, M. J. Organomet. Chem., 1999, 576, 305-317.Cordova, C.; Bartolomé, C.; Martínez-Ilarduya, J.M..; Espinet, P. ACS Catal., 2015, 5, 3040–3053.()

Historie První křížové párování arylhalogenidů za přítomnosti organocínových sloučenin popsal Colin Eaborn v roce 1976.Azarian, D.; Dua, S. S.; Eaborn, C.; Walton, D. R. M. J. Organomet. Chem., 1976, 117, C55-C57. () Tato reakce dávala diarylový produkt se 7% až 53% výtěžností. Tento proces roku 1977 rozšířil Tošihiko Migita o párování acylchloridů s alkylcínovými sloučeninami, přičemž se tvořil keton s výtěžností od 53 % do 87 % .Kosugi, M.; Shimizu, Y.; Migita, T. Chemistry Letters, 1977, 6, 1423-1424. ()

střed|400px|První reakce organocínových činidel

V roce 1977 T. Migita vydal práci zabývající se reakcemi allylcínových sloučenin s aryl- (C) a acylhalogenidy (D). Větší schopnost allylových skupin přesouvat se na palladiový katalyzátor umožnila provádět reakce za nižších teplot. Výtěžnosti se u arylhalogenidů pohybovaly od 4 do 100 %, a u acylhalogenidů mezi 27 a 86 %.Kosugi, M.; Sasazawa, K.; Shikizu, Y.; Migita, T. Chemistry Letters, 1977, 6, 301-302. ()Kosugi, M.; Shimizu, Y.; Migita, T. J. Organomet. Chem., 1977, 129, C36-C38. () Na základě Migitových a Kosugiových objevů se pro Stilleovu reakci někdy používá označení Migitova–Kosugiova–Stilleova reakce.

střed|400px|První reakce organocínových činidel

John Kenneth Stille následně v roce 1978 provedl párování mnoha různých alkylcínových sloučenin s řadou aryl- a acylhalogenidů za mírných podmínek a s mnohem lepšími výtěžnostmi (76-99 %).Milstein, D.; Stille, J. K. Journal of the American Chemical Society, 1978, 100, 3636-3638. () V 80. letech Stille pokračoval v práci na syntéze mnoha ketonů pomocí tohoto univerzálního a mírného procesu a objasnil mechanismus této přeměny.Milstein, D.; Stille, J. K. Journal of the American Chemical Society, 1979, 101, 4992-4998. ()Milstein, D.; Stille, J. K. The Journal of Organic Chemistry, 1979, 44, 1613-1618. ()

střed|400px

K polovině 80- let 20. století bylo publikováno 65 prací zabývajících se párovacími reakcemi využívajícími organocínové sloučeniny, čímž se dále rozšiřovalo spektrum použitelných substrátů. Zatímco původní výzkum byl zaměřen na párování alkylových skupin, tak se další práce soustředily především na využitelnější párování vinylových, alkenylových, arylových a allylových organostannanů. Díky stabilitě organocínových sloučenin za přítomnosti vzduchu a jejich snadné přípravě se Stilleova reakce stala často využívaným postupem.

Mechanismus Mechanismus Stilleovy reakce byl podrobně prozkoumán.Casado, A. L.; Espinet, P.; Gallego, A. M. Journal of the American Chemical Society, 2000, 122, 11771-11782. () Katalytický cyklus obsahuje oxidační adici halogenidu nebo pseudohalogenidu (2) na palladiový katalyzátor (1), transmetalaci meziproduktu 3 s organocínovým činidlem (4) a redukční eliminaci 5 za vzniku konečného produktu (7) a obnovení katalyzátoru (1).Crabtree, R. H. The Organometallic Chemistry of the Transition Metals, 5th ed.; Wiley: New York, 2009.

střed|400px|Katalytický cyklus Stilleovy reakce Přesný mechanismus Stilleova párování je složitý a může probíhat řadou způsobů. Podobně jako u jiných křížových párování katalyzovaných palladiem se předpokládá vznik 14elektronového komplexu Pd0, který se může vytvořit několika způsoby. 18- nebo 16elektronový zdroj Pd0, například Pd(PPh3)4 nebo Pd(dba)2, odštěpí ligand za tvorby aktivního katalyzátoru. V druhém kroku se fosfin naváže na volné Pd0. Může také proběhnout redukce zdroje PdII, (8) (což může být například (Pd(OAc)2, PdCl2(MeCN)2, PdCl2(PPh3)2 nebo BnPdCl(PPh3)2) navázáním fosfinového ligandu nebo organocínové sloučeniny.

Oxidační adice Oxidační adice se účastní 14elektronový komplex Pd0. Vzniká přitom 16elektronový meziprodukt obsahující PdII. Tento krok pravděpodobně urychlují aniontové ligandy, jako OAc, tvorbou [Pd(OAc)(PR3)n]−, což zvyšuje nukleofilitu komplexů palladia.Perez-Temprano, M. H.; Gallego, A. M.; Casares, J. A.; Espinet, P. Organometallics, 2011, 30, 611-617. ()

V některých případech, například při použití sp3 hybridizovaných organohalogenidů, převažuje SN2 mechanismus.

Přestože se po soustředěných oxidačních adicích obvykle vytváří cis-meziprodukt, tak rychle vzniká rovnováha mezi cis- a trans-izomerem.Minniti, D. Inorg. Chem, 1994, 33, 2631-2634.()Casado, A. L.; Espinet, P. Organometallics, 1998, 17, 954-959. ()

střed|200px|Cis/trans izomerizace

Isomerizace má několik příčin. První z nich spočívá v tom, že se obvykle na fosfiny navazují objemné skupiny, pro které je vzájemná orientace cis značně nevýhodná, čímž dochází k izomerizaci na trans-produkt. Druhou příčinu lze vysvětlit pomocí sdn modelu.Landis, C. R.; Firman, T. K.' Root, D. M.; Cleveland, T. Journal of the American Chemical Society, 1998, 120, 1842-1854. (). Podle této teorie je palladium hypervalentní. R1 a trans ligand tak „soupeří“ o navázání na jeden orbital palladia. Vzniklá čtyřelektronová tricentrická vazba je nejslabší tehdy, když jsou přítomny dvě silně donorové skupiny, které o orbital soupeří silně. Ve srovnání s ostatními běžně používanými ligandy má C-donor R1 ligandu mnohem výraznější trans efekt. Ten ukazuje míru soupeření mezi ligandy, které jsou navzájem v poloze trans, o orbital palladia. Obvykle používané fosfiny a C-donory (R1) a patří mezi měkké ligandy, vytvářejí s palladiem silnější vazby, a výrazně soupeří o navázání.Vicente, J.; Arcas, A.; Bautista, D. Organometallics, 1997, 16, 2127-2138. ().Pearson, R. G. Inorg. Chem, 1973, 12, 712-713.() Protože halogenidy a pseudohalogenidy jsou výrazně elektronegativnější, tak jsou jejich vazby s palladiem značně polarizované s větší elektronovou hustotou na skupině X, a tak vytvářejí mnohem slabší trans efekty. Z tohoto důvodu je pro R1 výrazně výhodnější být vůči X v poloze trans, protože R1 poté vytvoří silnější vazbu s palladiem.

střed|400px|sd^n model cis/trans izomerů

Transmetalace Transmetalace trans produktu oxidační adice může probíhat několika různými mechanismy, které závisí na substrátech a na podmínkách reakce. Nejčastější je u Stilleova párování asociativní mechanismus, kdy se organocínová sloučenina, obvykle atom cínu navázaný na allylovou, alkenylovou nebo arylovou skupinu, koordinuje na palladium skrz jednu z dvojných vazeb. Tímto vzniká pětivazný 18elektronový meziprodukt, jenž poté odštěpí ligand za vzniku rovinného čtvercového komplexu. Přestože je organostannan na palladium koordinován přes skupinu R2, tak musí být R2 formálně přenesena na palladium (vazba R2-Sn musí zaniknout) a skupina X musí odejít společně s cínem, čímž se transmetalace dokončí. Tato část může probíhat dvěma způsoby.Garcia-Melchor, M.; Braga, A. A. C.; Lledos, A.; Ujaque, G.; Maseras, F. Acc. Chem. Res., 2013, 46, 2626-2634. ()

V prvním po navázání organostannanu na trans komplex dojde ke koordinaci skupiny X na cín a utvoří se cyklický přechodný stav. Rozpadem tohoto aduktu zanikne vazba R3Sn-X a trojvazný komplex má R1 a R2 v poloze cis.

Druhý častý mechanismus začíná stejnou adicí organostannanu na trans-komplex; skupina X se však nekoordinuje na cín, vzniklý přechodný stav tak má otevřený řetězec. Poté uhlík v poloze alfa vzhledem k cínu atakuje palladium, čímž komplex cínu získá celkový kladný náboj. Na níže uvedeném schématu dvojná vazba koordinující se na cín odpovídá R2, tedy alkenylu, allylu nebo arylu. X může kdykoliv disociovat a navázat se na Sn+ komplex. Výpočty založené na teorii funkcionálu hustoty předpovídají, že otevřený mechanismus bude převládat, jestliže dva ligandy zůstanou navázané na palladium a skupina X se oddělí, cyklický proběhne přednostně, když bude ligand disociovat před transmetalací. Dobré odstupující skupiny, jako jsou (v polárních rozpouštědlech) trifláty tak upřednostňují první mechanismus, zatímco u objemných fosfinových ligandů lze očekávat převahu druhého.

střed|500px|Cyklický a otevřený mechanismus transmetalační části Stilleovy reakce

Méně častý bývá disociativní mechanismus, kde ligand ze čtyřvazné sloučeniny palladia disociuje a koordinující rozpouštědlo se může navázat na palladium. Po odštěpení rozpouštědla se vytvoří 14elektronový trojvazný meziprodukt a organostannan se může navázat na palladium, po čemž může proběhnout cyklický nebo otevřený proces, jak je popsáno výše.

Redukční eliminace Aby mohlo dojít k redukční eliminaci R1-R2, tak tyto skupiny musí být vzájemně v poloze cis. Jakýkoliv trans-adukt se tak musí izomerizovat na cis meziprodukt, jinak nebude dále reagovat. Redukční eliminace může proběhnout několika způsoby, většinou jde o soustředěné mechanismy.Gillie, A.; Stille, J. K. Journal of the American Chemical Society, 1980, 102, 4933-4941. ().Brown, J. M.; Cooley, N. A. Chemical Reviews, 1988, 88, 1031-1046. ().

Nejprve 16elektronový čtyřvazný meziprodukt vzniklý transmetalací podstoupí redukční eliminaci ze čtvercového rovinného komplexu. Tato část probíhá ve dvou krocích: nejprve po redukční eliminaci proběhne eliminace a následně koordinace nově utvořené vazby sigma mezi R1 a R2 na kov, čímž se utvoří výsledný produkt.

střed|400px|Soustředěná redukční eliminace v rámci Stilleovy reakce

Tento proces ovšem bývá někdy pomalý, může být výrazně urychlen disociací ligandu za tvorby 14elektronového meziproduktu ve tvaru T. Tento meziprodukt se poté může přesmyknout do tvaru písmene Y, kde je redukční eliminace rychlejší.

střed|500px|Disociativní redukční eliminace

Nakonec se může další ligand navázat na palladium za vzniku 18elektronové trigonálně bipyramidové struktury, přičemž R1 a R2 jsou ekvatoriální a navzájem v poloze cis. Geometrie tohoto meziproduktu je podobná jako u předchozího ve tvaru Y.

střed|500px|Asociativní redukční eliminace