Inosin pranobex (též inosiplex, methisoprinol; Isoprinosine) je lék proti virovým onemocněním (antivirotikum). Funguje jako stimulátor imunitního systému, podobně jako hormony produkované v brzlíku. Běžně se používá při komplikacích onemocnění spalniček ve spojení s intratekální interferonovou léčbou, při mukokutánní infekci herpes simplex virus (HSV-1 a HSV-2) a při léčbě genitálních bradavic způsobených lidskými papilomaviry jako doplňková terapie podophyllotoxinem a CO2 laserem. Používá se především v evropských zemích, zejména jako léčba virových infekcí. Nepoužívá se přímo k léčbě rakoviny, ale příležitostně se doporučuje jako protirakovinová léčba nebo ke zvýšení imunity lidí žijících s rakovinou.
V úzkém slova smyslu jediným syntetickým imunomodulátorem (lékem) s prokázanými imunomodulačními a imunopotenciačními účinky je inosin pranobex. Tento lék je indikován u celého spektra nemocných s klinickými projevy imunitní nedostatečnosti. Působí přímo protivirově. Moduluje imunitní systém imunostimulací, resp. imunooptimalizací obranného zánětu na úrovni buňky, např. zásahem do energetického metabolismu, buněčné signalizace a proliferace. Moduluje složky vrozené imunity, NK buňky a dendritické buňky. Tlumí tvorbu prozánětlivých cytokinů TNF-α a IL-6. Homeostaticky a regulačně optimalizuje funkční polarizaci subsetů T lymfocytů Th1, Th2, Th17 a Treg. V klinických studiích isoprinosin normalizoval porušenou buněčnou imunitu vyvoláním odpovědi typu Th1, která iniciuje maturaci a diferenciaci T lymfocytů. In vivo inhibuje syntézu virové RNA.
Historie Inosin pranobex (IP) byl podle Souhrn údajů o přípravku schválen k použití v Evropě v prosinci 1981. Na světový trh byl uveden již v roce 1971 (nejprve v Argentině) a registrován v několika zemích k léčbě virových infekcí. V současnosti je k dispozici ve více než 70 zemích jako antivirotikum s imunomodulačním účinkem. V roce 1982 získal ve Francii Galénovu cenu jako lék roku v oboru neurologie. Dnes je dostupný pod různými obchodními názvy: Isoprinosine, Immunovir, Viruxan, Virustop, pod názvem Delimmun také v Německu, v Polsku je volně prodejným léčivým přípravkem pod označením Neosine a Neosine Forte apod. První patent na syntetický derivát purinu – inosin acedoben dimepranol (IAD, syn. inosin pranobex) – získal americký občan Dr. Paul Gordon v roce 1972.
Podle hlášení DIS-13 byl v České republice poprvé uveden na trh 1. 7. 2007 jako registrovaný lék s preskripcí vázanou na lékařský předpis. Od prosince 2019 je schválen k předepisování s úhradou lékaři jakékoliv specializace v plném rozsahu všech schválených indikací, tzn. bez indikačních omezení.
Základní charakteristika Inosin pranobex je syntetická látka tvořená p-acetamidobenzoovou solí dimepranolu a inosinu v molárním poměru 3 : 1 (inosin acedoben dimepranol), jež byla syntetizována koncem padesátých let minulého století. Pro klinické použití byla schválena v 70. letech 20. století. Inosin je purin přirozeně se nacházející v potravě. Jedná se o méně typický nukleosid, nicméně vyskytuje se celkem běžně v transferové ribonukleové kyselině (tRNA), kde se inosin na tzv. wobble pozici antikodonu může párovat s cytosinem, adeninem i uracilem. Pro lidské tělo je inosin přirozeným prekurzorem esenciálních látek, jakými jsou adenosintrifosfát (ATP) a guanosintrifosfát, které jsou v těle zdrojem energie. Do regulací buněčného metabolismu zasahují cyklické purinové nukleotidy a koenzymy obsahující purinové nukleotidy, které rovněž vznikají z inosinu. Kyselina p-acetamidobenzoová je chemicky podobná kyselině p-aminobenzoové, která se přirozeně vyskytuje v lidských buňkách a tkáních. Tyto skutečnosti vysvětlují, proč je inosin pranobex mimořádně dobře tolerován. Látka je detailně popsána ‒ jsou k dispozici údaje o její farmakokinetice, farmakodynamice a biologické dostupnosti.
Indikace
Schválené použití Inosin pranobex je indikován u nemocných s deficiencí či s dysfunkcí buňkami zprostředkované imunity a u nemocných s primárním nebo sekundárním defektem imunity spojeným s virovými infekcemi herpetickými viry typu 1 a 2, cytomegalovirem, dále virem varicella zoster a virem Epsteina‒Barrové. Je indikován u nemocných s condylomata accuminata buď samostatně, nebo v kombinaci s jinými léčebnými přístupy, a dále u nemocných s mukokutánními, vulvovaginálními nebo endocervikálními projevy infekce lidskými papilomaviry. Bylo prokázáno, že inosin pranobex zlepšuje nebo obnovuje narušenou chemotaxi a neutrofilní fagocytózu u pacientů s Hodgkinovou chorobou nebo akutní virovou hepatitidou typu B.
Off-label použití Inosin pranobex prokázal účinnost v léčbě nemocných s hepatitidami virového původu, příušnicemi, zarděnkami, u pacientů s aftózní stomatitidou virového původu a u nemocných se spalničkami a subakutní sklerotizující panencefalitidou. Studie vlivu inosin pranobexu na léčby plešatosti ukázala, že ve srovnání s placebem vykazoval inosin pranobex značnou účinnost u alopecie areata s nevýznamným vedlejším účinky. Přestože některé studie popisují pozitivní vliv inosin pranobexu na zpoždění vývoje AIDS u HIV infikovaných a boj proti rozvoji Pneumomocystis jiroveci u těchto pacientů, jiné studie nepotvrdily aktivitu přípravku proti HIV. Zjištění, že současně podávané inosin pranobexu pacientům užívající zidovudin zvyšuje plazmatické hladiny zidovudinu naznačuje několik potenciálních výhod kombinované léčby HIV infekce, jako je potřeba nižší dávky zidovudinu a delší interval mezi podáváním zidovudinu k dosažení trvalých plazmatických hladin, jakož i potenciál ke zvýšení imunitní funkce reziduí vyplývající z léčby inosinem pranobexem. O účinnosti proti covidu-19 dosud nejsou relevantní údaje (studie).National Library of Medicine: 10 Studies found for: Isoprinosine, 4.12.2021
Protivirové působení inosin pranobexu Inosin pranobex je unikátní ve schopnosti ovlivnit klinický průběh virových infekcí způsobených imunobiologicky zásadně odlišnými virovými agens. Je doložen přímý zásah inosin pranobexu do virové replikace. Inosin pranobex inhibuje replikaci DNA virů a RNA-virů snížením koncentrace virové mRNA. Děje se tak zjednodušeně řečeno ovlivněním editace virové RNA, v níž inosin nahradí adenin mechanismem označovaným jako „wobble“ (zakolísání). Výsledkem je narušení transkripce virových nukleových kyselin a proteosyntézy virových bílkovin na úrovni tRNA. Tím je utlumena virová replikace, která nevede ke vzniku rezistence hostitele vůči viru. Převládá názor, že protivirový účinek inosin pranobexu je navíc zprostředkován potenciací specifické buňkami zprostředkované imunity a účinkem tohoto léku na protilátkovou imunitu.
Antivirová aktivita byla prokázána in vivo na několika zvířecích modelech, byla experimentálně potvrzena proti chřipce a cytomegaloviru. In vitro antivirová aktivita inhibuje replikaci různých RNA a DNA virů, včetně: herpes simplex, cytomegaloviru, adenoviru, vakcínie, polioviru, chřipky typu A a B, rhinoviru, ECHO, vztekliny, encefalomyokarditidy a viru koňské encefalitidy.
Na Univerzitě v Oxfordu prokázali a v roce 2019 publikovali prokázané působení inosin pranobexu. To lze zjednodušeně řečeno interpretovat takto: Inosin pranobex na povrchu napadených buněk díky metabolismu uvnitř buňky intenzivněji ukazuje, že je buňka napadená. Proto je virem napadená buňka lépe a rychleji ničena NK buňkami. Inosin pranobex moduluje buněčnou imunitu indukcí exprese ligandu pro receptor NKG2D na cílových buňkách. NKG2D je aktivační receptor exprimovaný převážně na NK buňkách, CD8+ T lymfocytech, yδ T lymfocytech a některých subsetech CD4+ T lymfocytů. Ligandy pro NKG2D jsou exprimovány buňkami, které představují pro organismus nebezpečí – infikované buňky, buňky s poškozenou DNA, nádorové, senescentní buňky apod. Inosin pranobex pomáhá „zviditelňovat“ tyto ligandy pro buňky imunitního systému včetně NK buněk.
Denní dávka 4 g vedla ke klinickému zlepšení závažnosti infekce rhinovirem 21 ve srovnání s placebem, došlo ke zkrácení doby vylučování viru a méně nakaženým pacientům (14 vs. 20 ve skupině s placebem).
Imunomodulační působení inosin pranobexu Imunomodulační působení inosin pranobexu můžeme doložit z experimentů na zdravých dobrovolnících a ze studií in vitro.
Léčba isoprinosinem indikovaná u subjektů starších 64 let se sníženou imunologickou aktivitou, prokázala, že proliferace lymfocytů indukovaná ConA byla obnovena u 50 z 55 (90,0%), aktivita NK u 35 ze 41 (85,3%), s neutrofilní chemotaxí u 44 z 52 (84,6%) a s produkcí IL-2 byl obnoven u 25 z 35 (71,4%) a dosáhl normálních nebo téměř normálních koncentrací; to naznačuje, že v těchto in vitro testech působil jako zesilovač imunity. V lidském séru in vitro aktivuje systém komplementu alternativní cestou a inhibuje agregaci krevních destiček indukovanou ADP a kolagenem.
Petrova a kol. (2010) studovali dynamiku tvorby interferonu γ (IFNγ), interleukinu 2 (IL-2), interleukinu 10 (IL 10) a tumor nekrotizujícího faktoru α (TNFα) po podání 3× 1 g inosin pranobexu denně po pět následujících dnů v týdnu po dobu tří týdnů. Koncentrace cytokinů byla měřena před zahájením intervence, dále v den 7, 10, 14, 21, 28, 35 a 42. Hodnota TNFα se prakticky neměnila po celou dobu sledování. Koncentrace IFNγ se významně zvýšila 7. a 10. den sledování. Podobně tomu bylo u IL-2, u kterého došlo k dalšímu zvýšení 42. den sledování. Hodnota IL-10 byla významně zvýšena mezi 7.‒28. dnem pozorování. Z výsledků lze odvodit, že inosin pranobex nestimuluje tvorbu obecně pluripotentního prozánětlivého cytokinu TNFα. Zvýšení tvorby IFNγ a IL-2 ukazuje zřetelně na aktivaci T-lymfocytární imunity, zvláště subsetu Th1. Subset Th1 je podstatnou součástí obranného zánětu namířeného proti virovým infekcím a kontroluje také protinádorovou obrannou reakci. Za velmi cennou lze považovat stimulaci tvorby IL-10 vlivem inosin pranobexu. Z této skutečnosti můžeme odvodit, že tento lék zasahuje do homeostatických regulací zánětu. Nejvýznamnějším zdrojem homeostatického regulačního cytokinu IL-10 je subset Treg lymfocytů. Tvorbou IL-10 je udržována optimální aktivita subsetu Th17 T lymfocytů, které jsou součástí obranného zánětu namířeného vůči patogenním bakteriím a houbám. T lymfocyty subsetu Th17, které unikly kontrole, však jsou klíčovou součástí poškozujícího zánětu u pacientů trpících imunopatologickými onemocněními, např. roztroušenou sklerózou, revmatoidní artritidou, Crohnovou chorobou nebo psoriázou. Lze tedy oprávněně tvrdit, že inosin pranobex vedle imunopotenciačních efektů zasahuje i do homeostatických regulací kontrolujících zánětlivou reakci.
Jak prokázali Jakupova a spol., inosin pranobex pozitivně ovlivňuje průběh akutních respiračních onemocnění u dětí žijících ve znečištěném prostředí. Léčba inosin pranobexem vedla ke zkrácení doby přítomnosti horečky na dva až tři dny (2,34 ± 0,16 dne) oproti standardní terapii bez léku (3,5 ± 0,21 dne), katarální stadium bylo kratší (6,81 ± 0,3 vs. 7,24 ±0,1), stejně jako respirační příznaky trvaly kratší dobu (8,1 ± 0,7 vs. 10,1 ± 0,7). Na statisticky významné hladině se pohybovaly rozdíly také u počtu T lymfocytů (CD3+), Th a Tc i B lymfocytů a koncentrace IgM a IgG. U pacientů užívajících inosin pranobex došlo k rychlejší normalizaci počtu imunitních buněk a k posílení tvorby protilátek. Nebyly pozorovány žádné závažné nežádoucí účinky.
V kultivační studii provedené in vitro, v níž byl testován účinek inosin pranobexu na expresi podjednotky α receptoru pro IL-2 (CD25) na lidských lymfocytech izolovaných z periferní krve, prokázali Lasek a kol. (2015) v pětidenním intervalu zvýšení exprese CD25 v závislosti na koncentraci inosin pranobexu. Receptor pro IL-2 je klíčový v regulaci specifické buněčné imunity zprostředkované T-lymfocyty. Zesílení jeho exprese zřetelně dokládá imunopotenciační vliv.