Návrh léčiv (anglicky Drug design) přesněji označený jako racionální návrh léčiv je proces hledání nových léčiv založený na znalosti biologických cílů. Léčivo je nejčastěji malá organická molekula která aktivuje, nebo inhibuje funkce biomolekul jako jsou například proteiny což vede k terapeutickému prospěchu pacienta. V nejběžnějším případě návrh léčiv zahrnuje návrh molekul které jsou komplementární svým tvarem a nábojem ke biomolekule na kterou cílí a vážou se na ni. Návrh léčiv často, ale ne nezbytně závisí na technikách počítačového modelování Drug design který je závislý na 3D struktuře cílené biomolekuly se nazývá návrh léčiva na základě známé struktury vazebného místa. Kromě malých organických molekul vzrůstá důležitost vývoje biofarmak na bázi peptidů a terapeutických protilátek a s tím četnost používání výpočetních metod pro zlepšení afinity, selektivity a stability.
Fráze „návrh léčiv“ je do jisté míry nepřesný pojem. Přesnějším termínem by byl návrh ligandu (tzn. návrh molekuly, která se bude pevně vázat na svůj cíl). I přesto, že jsou techniky návrhu designu pro předpověď vazebné afinity vcelku úspěšné, důležitou roli hraje také mnoho jiných důležitých vlastnosti vlastnosti jako biodostupnost, biologický poločas, vedlejší efekty atd. Tyto parametry se předně musí optimalizovat před tím, než se lék stane bezpečným a účinným. Zmíněné další vlastnosti je často obtížné předpovídat výpočetními technikami návrhu léčiv. Kvůli vysokému procentu vyřazených léčiv v klinické fázi testování se začíná klást důraz na počáteční proces návrhu a selekci léčiv jejichž fyzikálně-chemické vlastnosti jsou předpovězeny jako méně problematické pro vývoj léku a povedou tak pravděpodobněji ke schválení a prodeji. Dále se výpočetních metod čím dál více využívá jako doplněk pro In vitro experimenty v prvopočátcích objevu léčiv pro selekci sloučenin s více příznivým ADME (absorpce, distribuce, metabolismus, exkrece).
Historie vývoje léčiv První izolovanou chemickou látkou s prokázanými léčivými účinky (úleva od bolesti) byl morfin, který byl získán roku 1806 z makovic. To odstartovalo řadu získaných léčivých extraktů z rostlin. Rozmach objevu nových léčiv nastal v průběhu 60. let 20. století s tím, jak se zlepšovaly metody testování potenciálních nových léčiv. Důraz byl kladen především na bezpečnost léčby.
Na otázku, kde dnes hledat nová léčiva, není jednoduchá odpověď. V minulosti byla nová léčiva vyhledávána v přírodě, dnes se nabízí semisyntetický přístup, neboli chemická modifikace získané přírodní sloučeniny, popř. syntetické látky mimikující přírodní látky, nebo syntéza látek s farmakoforem, který byl odvozen od přírodních látek. Poslední variantou je plně syntetická cesta.
Jednoznačný návrh léčiva je nicméně obtížný. Je třeba znát cíl léčiva, brát v úvahu metabolizaci léčiva a jeho potenciální vedlejší účinky. Zároveň se jedná o velmi nákladný proces (cca 2 mld. USD). Velkou část této sumy je využita na realizaci biologických a klinických testů, které mohou trvat několik let a výsledkem může být, že žádná z kandidátních látek testami neprojde, co znamená obrovské mrhání zdroji a financí. Proto in silico metody znamenají značné zlevnění, zrychlení a usnadnění celého procesu. Fyzicky jsou dnes mnohé potenciální léčiva testovány pomocí High Throughput Screeningu (HTS). Ze in silico metod se zde nabízí dokování, které do jisté míry může nahradit kvantum biologických testů, a tedy i ušetřit prostředky.
Léčivo Molekula, která je současně i léčivem, musí splňovat několik kritérií. Je potřebné, aby byla molekula dostatečně účinná (kvalitativní vlastnost), co znamená, že v organismu dosáhne daný terapeutický efekt. Další potřebnou vlastností je bioaktivita (kvantitativní vlastnost), pod kterou rozumíme množství látky potřebné k dosáhnutí žádaného terapeutického efektu. Je samozřejmé, že z hlediska toxicity je vhodné, aby množství potřebné látky bylo co nejnižší. Hodnotí se také biodostupnost, co znamená, že látka je po uvedení do organismu schopná dostat se k určenému biologickému cíli. Biodostupnost můžeme ovlivnit samotným charakterem molekuly, tedy už při samotném drug designu. Dále je vhodné, aby byla molekula:
netoxická chemicky a metabolicky stabilní rozpustná
Všechny tyto faktory umíme predikovat v rámci racionálního drug designu, a to posuzováním tzv. „drug-likeness“ molekul (míra, jak velmi jsou látky podobné s již existujícími léčivami s prokázanými vlastnostmi). Můžeme tak učinit na základě některých parametrů a využít například Lipinského pravidlo pěti, Opreovy pravidla, vybrat často se vyskytující strukturní motivy, časté funkční skupiny, nebo naopak vyloučit látky s nezajímavými funkčními skupinami (např. estery, které se lehce degradují esterázami a proteázami), můžeme využít i skórovací funkce.
Důležitost predikování vlastností léčiva (ligandu biologického cíle) tkví ve faktu, že molekuly, které jsou navržené pouze na základě znalostí struktury daného cíle, prokázaly v dalších testech vážné vedlejší účinky. Mohou tedy pomoct ve výběru kandidátních molekul.
Stále aktuální metodou hledání nových léčiv je však nadále historická metoda objevu léčivých látek pokus-omyl, co znamená syntéza látek podrobených biologickým testům na buněčných kulturách nebo na zvířatech, na základě kterých může být látka přesunuta do dalších fází testování (klinické zkoušky), i těch navrhnutých drug designem, protože ve výpočetních metodách jsou v současnosti ještě mnohé omezení a nelze úplně predikovat celkové chování léčiva v organismu.
Z hlediska původu lze léčiva v rámci návrhu léčiv systematicky rozdělit do několika základních skupin. Toto rozdělení vychází z analýz nově registrovaných léčiv a odráží skutečnost, že významná část moderních léčiv je přímo odvozena od přírodních látek nebo je jimi strukturálně inspirována.
Mezi hlavní zdroje léčiv patří:
biologická léčiva – terapeutické proteiny, peptidy a další biologické molekuly přírodní látky – nízkomolekulární sloučeniny izolované z organismů chemicky modifikované přírodní látky – deriváty přírodních produktů upravené za účelem zlepšení jejich farmakologických vlastností čistě syntetické látky – sloučeniny navržené a připravené bez přímé vazby na přírodní předlohy syntetické látky inspirované přírodními produkty – molekuly, které nejsou přímo přírodními látkami, ale zachovávají jejich klíčové farmakofory vakcíny – léčivé přípravky založené na indukci specifické imunitní odpovědi
Syntetická dostupnost léčiva Neméně podstatným parametrem nového léčiva je i jeho syntetická dostupnost, tedy reálná příprava organické sloučeniny. Ta je ovlivněna více faktory, především dostupností výchozích látek, složitostí přípravy produkt, reaktivitou a stabilitou produktu. Syntetická dostupnost dané látky se navíc, díky novým postupům organické syntézy, mění v čase. Pro nejednoznačné vnímání pojmu se syntetická dostupnost popisuje pouze kvalitativně (sloučenina je hůře či lépe syntetizovatelná).
Manuální posouzení syntetické dostupnosti je časově a logisticky náročný proces, závěry odborníků ohledně syntetické dostupnosti konkrétní sloučeniny bývají mnohdy dosti rozdílné a nejednotné. Proto se využívá metod počítačového odhadu syntetické dostupnosti, které jsou sice mnohem konzistentnější, ale jejich hlavní nevýhodou je chybějící databáze synteticky těžko dostupných látek.
Odhad syntetické dostupnosti lze provádět pomocí počítačových metod, konkrétně využitím technik:
Výpočet komplexity produktu (čím komplexnější struktura, tím hůře syntetizovatelný produkt) Retrosyntetická analýza (čím více syntetických kroků, tím hůře syntetizovatelný produkt) Hodnocení dostupnosti výchozích látek
Typický průběh projektu Na počátku každého projektu souvisejícího s návrhem nového léčiva stojí povětšinou konkrétní choroba. Dalším krokem je tedy definovaní biologického cíle, tzn. proteinu, sekvence DNA, receptoru, metabolického meziproduktu, cizorodé látky apod., který je přímo či nepřímo zodpovědný za indukci a/nebo průběh dané nemoci. Definování takového biologického cíle (např. izolace kandidátního proteinu, jeho charakterizace) v závislosti na jeho povaze může trvat zhruba 2-5 let. Následným krokem je návrh či nalezení efektivní látky s dostatečnou účinností a afinitou vůči biologickému cíli, což je proces trvající rovněž okolo 2-5 let. Posléze probíhá předklinické testování této účinné látky zahrnující zvláště testování toxicity, karcinogenity, teratogenních účinků, vyloučení nedostatečné účinnosti, eliminace nespecifických reakcí a dále třeba návrh optimální koncentrace daného léčiva. Toto testování probíhá na testovacích modelech, tedy převážně na pokusných zvířatech nebo např. na in vitro buněčných kulturách (lidské nádorové buňky, totipotentní lidské embryonální buňky). Předklinické testy trvají 1 až 3 roky. Důležitou další fází návrhu léčiva je jeho formulace, tzn. definování cesty vstupu a určení formy léčiva (tablety/čípky/masti/injekční podání). Následují klinické zkoušky, které mohou trvat až 10 let, po kterých následuje v případě úspěchu léčiva v předklinických i v klinických zkouškách FDA povolení (v ČR: povolení SÚKL).
Možné důvody selhání projektu
Neexistence testovacího modelu: Léčivo nikdy nelze testovat přímo na lidech, proto je vždy zapotřebí disponovat vhodným testovacím modelem. Vzácná choroba: Budoucí zisky by nepokryly náklady spojené s vývojem a testováním léčiva. Nalezení látky jen s nedostatečnou aktivitou: Špatná biodostupnost, toxicita látky, teratogenita atd. Aktivní látka je již patentována: Produkt nemusí být lepší, než produkt konkurence. Musí být alespoň tak dobrý, jako jejich a současně patentovatelný pod naším jménem.
Cíle léčiva Biomolekulární cíl (nejčastěji bílkovina nebo nukleová kyselina) je klíčová molekula zahrnutá do konkrétní metabolické, nebo signální dráhy spojené s konkrétní nemocí, patologickým stavem, infekcí, mikrobiálním patogenem. Potencionální cíle léčiva není nutně příčina vzniku nemoci, ale cílem může být modifikace nemoci. V některých případech se léčivo v podobě malých molekul navrhuje tak aby podpořilo, nebo inhibovalo funkci specifické dráhy pro danou nemoc. Malé molekuly (receptorový agonista, antagonista, inverzní agonista, modulátory, aktivátory a inhibitory enzymů, blokátory a otvírače iontových kanálů) jsou navrhovány tak, aby byly komplementární k vazebnému místu cílené molekuly. Při navrhování nízkomolekulárních léčiv je snaha vyvinou léčivo tak aby působilo jen na jedno konkrétní místo, současně tedy předpokládáme, že biologický cíl je „druggable“ (navázáním malé molekuly se mohou měnit jeho vlastnosti). V opačném případě může podání léčiva způsobovat nežádoucí vedlejší efekty. Molekuly s podobnými vazebnými místy, nebo podobné skrze sekvenční homologii mají největší šanci ke zkřížené reaktivitě a je u nich zvýšená šance k vedlejším efektům.
Léčivem jsou nejčastěji malé organické molekuly produkované chemickou syntézou, modifikací organických sloučenin tvořených organismy. Také se zvyšuje množství léčiv vyprodukovaných čistě biologickým procesem.
Typy Využívají se dva základní přístupy k návrhu léčiv. První je návrh léčiva na základě ligandu (ligand-based drug design) a druhý návrh léčiva na základě struktury (structure-based drug design).
Návrh léčiva na základě struktury ligandu Je to nepřímý návrh léčiva. Tento způsob závisí na znalosti jiných molekul, které se vážou na cíl, který nás zajímá. Tyto další molekuly mohou být použity k odvození farmakoforového modelu, který definuje minimální strukturní podobnost k tomu, aby se molekula vázala na cíl. Jinými slovy, model biologického cíle může být postaven na znalosti toho, co se na něj váže a tento model může být zpětně použit k návrhu molekul které se na cíl budou vázat také.