Kaspáza 8 neboli kaspázový protein (cystein aspartáza) je kódován genem CASP8. Nejčastěji působí na kaspázu 3, dále pak na kaspázu 4, 6, 7, 9 a 10, které štěpí a aktivuje. CASP8 homology byly identifikovány pro mnoho druhů savců, pro které jsou k dispozici kompletní genomová data. Tyto unikátní homology (ortology) byly nalezeny též u ptáků. náhled| upright=2.1|Struktura proteinu CASP8
Funkce Gen CASP8 kóduje zástupce z rodiny cystein aspartázy = kaspázy. Sekvenční aktivace kaspáz hraje klíčovou roli v konečné fázi programované buněčné smrti. Kaspázy se vyskytují jako neaktivní proenzymy složené z pro-domény, velké proteázové podjednotky a malé proteázové podjednotky. Aktivace kaspáz vyžaduje proteolytické štěpení v konzervované části tvořené aspartátovými (Asp, D) zbytky. Tím se vytvoří heterodimer enzymu, který se skládá z velké a malé podjednotky. Tento protein se podílí na programované buněčné smrti, spuštěné přes molekulu Fas a různé apoptotické podněty. N-terminální efektorová doména tohoto proteinu, tzv. FADD-like, značí, že může reagovat s Fas-interagujícím proteinem FADD. Tento protein byl detekován v mozku pacientů postižených Huntingtonovou chorobou, ale nikoliv u zdravých kontrolních pacientů, což dokazuje roli v neurodegenerativních onemocněních. Je popsáno mnoho transkriptů po alternativním sestřihu a každý kóduje jinou isoformu, ačkoli ne všechny varianty mají určenou plnou délku.
Klinická roleChun HJ, Zheng LX, Ahmad M, Wang J, Speirs CK, et al. 2002. Pleiotropic defects in lymphocyte activation caused by caspase-8 mutations lead to human immunodeficiency. Nature 419:395–99 Mutacemi v tomto genu může být také způsobena velmi vzácná genetická porucha imunitního systému. Tato nemoc se nazývá CEDS (z anglického Caspase Eight Deficiency State). Studie prokazují podobnosti s jinou poruchou, syndromem ALPS, tedy Autoimunitním lymfoproliferativním syndromem (další genetická porucha apoptózy) a některé z nich také vykazují diagnostické vlastnosti CVID, běžné variabilní imunodeficience. Zajímavostí je, že CEDS je u člověka slučitelný se životem, kdežto u myší s vyřazeným genem pro kaspázu 8 nastala smrt již v embryonálním stádiu.Varfolomeev EE, Schuchmann M, Luria V, Chiannilkulchai N, Beckmann JS, et al. 1998. Targeted disruption of the mouse caspase 8 gene ablates cell death induction by the TNF receptors, Fas/Apo1, and DR3 and is lethal prenatally. Immunity 9:267–76
Příznaky typické pro CEDS jsou splenomegalie a lymfadenopatie, dále také plicní infekce a mukokutánní herpesvirus (společné pro CVID pacienty), bradavice, moluska a hypogamaglobulinémie. Často se objevuje také infiltrát lymfocytů v parenchymálních orgánech a pacienti trpí zvětšením sekundárních lymfatických orgánů a in vitro poruchou apoptózy lymfocytů.
Deficit kaspázy 8 znamená sice poruchu v apoptóze, jelikož kaspáza 8 je za tuto dráhu zodpovědná, bylo však zjištěno, že není pouze proapoptotickou proteázou. Kaspáza 8 hraje také velkou roli v aktivaci lymfocytů přes T a B buněčné receptory, Fc receptory NK buněk a TLR4. Toto bylo potvrzeno zjištěním, že inhibitory kaspázy 8 in vitro zabránily aktivaci T lymfocytů. Deficit kaspázy 8 tedy znamená závažnou imunodeficientní poruchu lymfocytů. Bylo nalezeno, že z biochemického hlediska kaspáza 8 vniká do inhibičního komplexu pro NFκB kinázu pomocí Bcl10-MALT1 adaptorového komplexu, což je klíčem k translokaci NFκB transkripčního faktoru do jádra. Kaspáza 8 má následně dvě různé dráhy signalizace. Pro dráhu aktivující apoptózu je zymogen pro kaspázu 8 štěpen na podjednotky, které tvoří heterotetramer pro plně funkční kaspázu. Dráha pro buněčnou aktivaci se liší v osudu zymogenu. Ten zůstává neštěpený, čímž je omezena jeho proteolytická funkce a posílena funkce jako adaptorového proteinu.Su H, Bidère N, Zheng LX, Cubre A, Sakai K, et al. 2005. Requirement for caspase-8 in NF-κB activation by antigen receptor. Science 307:1465–68 Kennedy NJ, Kataoka T, Tschopp J, Budd RC. 1999. Caspase activation is required for T cell proliferation. J. Exp. Med. 190:1891–96
Reference
Externí odkazy
Kategorie:Imunitní systém Kategorie:Buněčná smrt Kategorie:Proteázy