TMEM120 és el nom d'una petita família de proteïnes transmembrana de l'embolcall nuclear formada per dues proteïnes paràlogues, '''TMEM120A''' i '''TMEM120B''', codificades pels gens homònims.Kang H, Lee CJ. Transmembrane proteins with unknown function (TMEMs) as ion channels: electrophysiological properties, structure, and pathophysiological roles. Exp Mol Med [Internet]. 2024;56(4):850-60. Disponible a: <Transmembrane proteins with unknown function (TMEMs) as ion channels: electrophysiological properties, structure, and pathophysiological roles | Experimental & Molecular Medicine> Aquestes proteïnes participen principalment en processos relacionats amb el metabolisme lipídic, la diferenciació adipocitària i la senyalització mecànica.Rong Y, Jiang J, Gao Y, Guo J, Song D, Liu W, et al. TMEM120A contains a specific coenzyme A-binding site and might not mediate poking- or stretch-induced channel activities in cells. Elife [Internet]. 2021;10(e71474). Disponible en: <http://dx.doi.org/10.7554/eLife.71474> Les TMEM120 es troben predominantment en animals i plantes, tot i que s'han identificat homòlegs en alguns fongs i protists.Batrakou DG, de Las Heras JI, Czapiewski R, Mouras R, Schirmer EC. TMEM120A and B: Nuclear envelope transmembrane proteins important for adipocyte differentiation. PLoS One [Internet]. 2015;10(5):e0127712. Available from: <http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0127712> La característica de resistència a l'extracció amb detergents les permet classificar com a proteïnes NET (nuclear envelope transmembrane proteins).
En el cas de '''TMEM120A''' (també coneguda com a '''TACAN'''), un estudi va proposar-la com un canal iònic mecanosensible relacionat amb el dolor mecànic, però aquesta funció ha estat discutida en treballs posteriors. Les dades estructurals (cryo-EM) descriuen TMEM120A com un homodímer amb un domini transmembrana de sis hèlixs i un lloc específic d'unió al coenzim A, i s’han reportat similituds estructurals amb enzims d'elongació d'àcids grassos (ELOVL), cosa que reforça la hipòtesi d'un paper en el metabolisme lipídic. També s’ha descrit que TMEM120A pot influir en la mecanosensació de manera indirecta, per exemple modulant negativament l'activitat del canal PIEZO2, mentre que en TMEM120B no s’han detectat corrents mecànics evocats en sistemes heteròlegs.
TMEM120A miniatura|Taula resum de les característiques generals de TMEM120A
La proteïna transmembrana 120A (TMEM120A), també coneguda com a TACAN, NET29 o TMPIT, és una proteïna multifuncional codificada pel gen TMEM120A (HGNC ID: HGNC:21697, locus: 7q11.23).TMEM120A Gene - Transmembrane Protein 120A. GeneCards. [Internet]. [Consultat 7 Nov 2025]. Disponible a: <TMEM120A Gene - GeneCards | TACAN Protein | TACAN Antibody>
Es localitza predominantment a la membrana nuclear, la qual és contínua amb el reticle endoplasmàtic, de manera que sovint es descriu com una proteïna de nucli/reticle endoplasmàtic. Alguns estudis també l'han identificat a la membrana plasmàtica.Li S, Qian N, Jiang C, Zu W, Liang A, Li M, et al. Gain-of-function genetic screening identifies the antiviral function of TMEM120A via STING activation. Nat Commun [Internet]. 2022;13(1):105. Available from: <https://www.nature.com/articles/s41467-021-27670-1>
Estructura miniatura|Subunitat de la TMEM120A. Podem visualitzar les 6 hèlix alfa i una de les dues cadenes que formaran el CCD. La TMEM120A és un homodímer. Està composta per la dimerització de dues subunitats idèntiques, cada una de 343 aminoàcids i un pes aproximat de 39.5kDa. Aquestes subunitats es disposen de forma simètrica i perpendicularment al pla de la membrana.
L'estructura de TMEM120A no presenta semblança amb cap estructura coneguda de canal iònic, però té homologia estructural amb un enzim que modifica lípids anomenat Elongació d'Àcids Grasos de Cadena Molt Llarga 7 (ELOVL7).Ke M, Yu Y, Zhao C, Lai S, Su Q, Yuan W, et al. Cryo-EM structures of human TMEM120A and TMEM120B. Cell Discov [Internet]. 2021. 7(1):77. Available from: <https://www.nature.com/articles/s41421-021-00319-5?utm_source=chatgpt.com>
Recentment, s'han trobat 5 estructures de TMEM120A obtingudes mitjançant microscòpia electrònica criogènica (cryo-EM). Totes comparteixen aquestes característiques:
N-terminal: localitzat a la part citosòlica. És soluble. Les regions citosòliques N-terminals de tots dos protòmers formen conjuntament el domini de coiled coil (CCD).Chen X, Wang Y, Li Y, Lu X, Chen J, Li M, et al. Cryo-EM structure of the human TACAN in a closed state. Cell Rep [Internet]. 2022;38(9):110445. Available from: <http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2022.110445> En la TMEM120A, el CCD consisteix en un motiu (HM) en forma de frontissa format per dues hèlixs α horitzontals curtes (C1 i C2). Aquestes s'enrotllen entre elles, formant una estructura tipus cable, quan les dues subunitats es dimeritzen. Cada protòmer contribueix amb una hèlix. C-terminal: també localitzat a la part citosòlica. TMD: a prop del C-terminal. Està format per 6 hèlix alfa transmembrana (H1-H6) que atravessen completament la bicapa lipídica de la membrana a la qual està inserida la TMEM120A. Aquestes hèlix es troben formant un embut asimètric amb una obertura ampla al costat intracel·lular i un coll d'ampolla al costat extracel·lular; tanquen una gran cavitat orientada al citosol accessible al dissolvent. A més, s'ha identificat una hèlix amfipàtica (H0) paral·lela a la membrana interna compresa entre C2 i H1.Niu Y, Tao X, Vaisey G, Olinares PDB, Alwaseem H, Chait BT, et al. Analysis of the mechanosensor channel functionality of TACAN. Elife [Internet]. 2021;10(e71188). Available from: <http://dx.doi.org/10.7554/eLife.71188>
L'estabilitat de l'estructura de la TMEM120A és deguda a interaccions tant en la CCD com en la TMD. Per una banda, les dues hèlix de la CCD es troben establitzades per ponts d'hidrogen, interaccions pi-catió i forces de Van der Waals. A la vegada, la CCD dona estabilitat al dímer i és essencial per l'alineació correcta dels TMD. Per l'altre banda, el TMD està estabilitzat per forces de Van der Waals.
Coenzim-ASH En les estructures resoltes per cryo-EM s'ha observat que cada subdomini de la TMEM120A té unit en una cavitat del TMD una molècula de coenzim-ASH (CoASH) estabilitzada per interaccions amb residus específics del TMD. Els grups 5-pirofosfat i 3-fosfat del CoASH estan situats a l'entrada de la cavitat, mentre que els grups d'adenosina i cisteamina del CoASH s'insereixen profundament a la bossa de la cavitat intracel·lular de HsTMEM120A segons el model de la clau i el pany. En conseqüència, es pensa que la TMEM120A podria utilitzar CoA com a lligand o substrat, i tenir una funció en el metabolisme o remodelatge de lípids a la membrana, de manera similar als ELOVL7.Gabrielle M, Rohacs T. TMEM120A/TACAN: A putative regulator of ion channels, mechanosensation, and lipid metabolism. Channels (Austin) [Internet]. 2023;17(1):2237306. Available from: <http://dx.doi.org/10.1080/19336950.2023.2237306>
Colesterol Addicionalment, alguns estudis han mostrat que TMEM120A s'enriqueix en membranes riques en colesterol (com la membrana plasmàtica i el reticle endoplasmàtic). Encara no s'han trobat proves d'un lloc d'unió directe amb el colesterol però es creu que colesterol podria actuar de manera indirecta, afectant la fluïdesa i el gruix de la membrana, cosa que modularia la conformació de TMEM120A o que el colesterol sigui part del microentorn lipídic necessari perquè TMEM120A uneixi o metabolitzi altres lípids.
Funcions La proteïna TMEM120A té diverses funcions:
Canal mecanosensible capaç de sentir dolor mecànic. Reguladora de la diferenciació d'adipòcits i el metabolisme lipídic. Participant en la via de resposta immunitària innata mediada per STING (Stimulator of Interferon Genes).
Canal mecanosensible capaç de sentir dolor mecànic Un canal mecanosensible és un tipus de canal iònic. És una proteïna transmembrana que permet el pas selectiu d'ions a través de la bicapa lipídica. Aquests canals responen a estímuls mecànics com estirament, pressió o deformació. Són relevants en funcions com l'audició, el tacte o la regulació del volum cel·lular, entre d'altres. Es destaquen els canals Piezo1 i Piezo2 com a responsables d'aquestes funcions.
Aquesta funció de TMEM120A ha estat objecte de debat perquè diversos estudis no han pogut reproduir els resultats originals. En 2020, TMEM120A, també coneguda com TACAN, es va proposar com un canal iònic mecanosensible de gran llindar, és a dir, un canal que només permetria el pas d'ions quan la membrana experimenta un estímul mecànic molt intens. Aquesta hipòtesi es va basar en experiments de sobreexpressió en cèl·lules heteròlogues (que normalment no expressen TMEM120A), com HEK293 o CHO, i en neurones dels ganglis de l'arrel dorsal (DRG). En aquests sistemes es van observar corrents elèctrics molt petits activats per estirament, que inicialment es van interpretar com indicatius d'activitat de canal.
Tanmateix, estudis posteriors no van poder reproduir aquests resultats de manera consistent, i s'ha suggerit que les poques corrents observades podrien ser fugues iòniques, és a dir, petites pèrdues de corrent causades per defectes de la membrana o artefactes experimentals, i no per l'activitat real de la proteïna com a canal.
Experiments electrofisiològics i estructurals en ratolins i rates mostren que TMEM120A no genera corrents mecanosensibles i no té característiques clares de canal iònic. A més, anàlisi de Patch-seq en ganglis de l'arrel dorsal (DRG) mostren que, tot i que la proteïna s'expressa en algunes neurones sensibles de la DRG, no contribueix en corrents mecanosensibles.
La controvèrsia no només ve donada per la seva irreproduibilitat, sinó que també presenta similituds estructurals amb l'enzim ELOVL7 i no amb cap canal mecanosensor conegut, com mencionat prèviament. Aquesta semblança reforça la seva funció en el metabolisme lipídic, ja que aquest enzim catalitza l'elongació d'àcids grassos de cadena llarga i l'allunya de ser un canal mecanosensible.
S'han trobat noves evidències que suggereixen que té un rol modulador indirecte sobre altres canals mecanosensibles, com Piezo2, afectant la seva activitat.
En conclusió, tot i tenir informacions contradictòries, no es pot descartar completament la seva funció com a mecanosensor i cal fer més experimentacions in vivo.
Reguladora de la diferenciació d'adipòcits i el metabolisme lipídic S'ha demostrat que participa en la regulació del metabolisme lipídic i diferenciació d'adipòcits, possiblement a través de la seva unió al coenzim-CoA , ja que aquest participa activament en el metabolisme lipídic. Gràcies a l'estudi de Genomic loci mispositioning in Tmem120a knockout mice yields latent lipodystrophy (Zhao et al., 2021), s'ha vist com TMEM120A s'expressa de abundantment en teixit adipós.
TMEM120A i el seu homòleg TMEM120B s'expressen de manera abundant tant en el teixit adipós blanc com en el marró, suggerint un paper ampli en la regulació del metabolisme lipídic en diferents tipus d'adipòcits. Durant la diferenciació de preadipòcits 3T3-L1,la reducció en l'expressió de la proteïna comporta una reducció del 30% en l'acumulació de lípids, mentre que la seva inhibició juntament amb la seva paràloga TMEM120B comporta una reducció del 60%. La reintroducció de TMEM120A en aquestes cèl·lules reverteix parcialment els efectes, deixant clar que el seu paper és dominant en aquesta tasca. miniatura|Comparació de femelles control i Ad-Tmem120a–/– alimentades amb dieta baixa (LFD) o alta (HFD) en greixos. (a) Pes corporal al llarg del temps
(b) Imatges representatives dels animals després de 10 setmanes de HFD(c) Ingesta alimentària en 24 h (d–e) Percentatge de massa grasa i magra