La ruta metabòlica del grup hemo, també anomenada Shemin pathway, és un conjunt de reaccions químiques que es donen per a la síntesi i degradació del grup hemo, una porfirina sintetitzada, principalment, a la medul·la òssia i al fetge. miniatura|Estructura del grup hemo: anell tetrapirrole (porfirina) unit a un àtom de ferro. La biosíntesi d'aquest grup de molècules resulta essencial per a la formació d'hemoglobina, una proteïna multifuncional que transporta oxigen des dels pulmons fins a múltiples teixits de l'organisme. Altrament, a la ruta anabòlica, la disponibilitat i correcte tràfic intercel·lular i intracel·lular del ferro són indispensables, ja que el darrer pas implica la inserció d'ions ferrosos, pel fet que l'hemo és primordial pel seu emmagatzematge i reducció.
La rellevància de la degradació d'aquest grup porfíric resideix en el fet que és una resposta conservada evolutivament per contrarestar l'estrès oxidatiu, atès que sota aquestes condicions el grup hemo és alliberat de l'hemoglobina. Consegüentment, sense l'existència d'aquesta via catabòlica, es produiria una acumulació d'aquest grup de molècules a l'organisme, les quals esdevindrien tòxiques perquè catalitzarien radicals lliures, que són altament reactius, i, per tant, podrien reaccionar amb altres biomolècules.
La presència de mutacions que afecten enzims involucrats en la síntesi del grup hemo donen lloc a una sèrie de patologies, com és el cas de porfíria i anèmia. Tanmateix, una deficiència a les rutes catabòliques provoca hiperbilirubinèmia.
Anabolisme La síntesi del grup hemo consta de 8 processos anabòlics que tenen lloc principalment a la medul·la òssia i al fetge. L'hemo que se sintetitza a la medul·la òssia correspon a un 80% del total produït a l'organisme i s'utilitza majoritàriament per a la formació d'hemoglobina. En canvi, el que se sintetitza al fetge, que correspon a un 15%, s'usa principalment per a la síntesi de citocroms. Aproximadament, se sintetitzen entre 40 i 50 mil·ligrams d'hemo diàriament.
La rellevància de la biosíntesi del grup hemo resideix en el fet que forma part d'un gran nombre de molècules com són el citocrom (P450), la mioglobina, encarregada de l'emmagatzemament d'oxigen al teixit muscular, la peroxidasa, que catalitza la degradació de peròxid d'hidrogen, o l'hemoglobina, la qual transporta oxigen dels pulmons a múltiples teixits.
La biosíntesi s'inicia als mitocondris, posteriorment és traslladada al citosol i, darrerament, finalitza de nou als mitocondris.
L'ALA-sintasa (ALAS) és l'enzim regulador de la síntesi de l'hemo al fetge i a la medul·la òssia. Dos gens situats en dos cromosomes diferents en els humans codifiquen les dues formes ALAS de l'enzim: l'ALAS I, de naturalesa hepàtica, i l'ALAS II, de naturalesa eritroide (medul·la òssia). Totes les cèl·lules expressen l'ALAS I mentre que les de la medul·la òssia només expressen l'ALAS II. Els esdeveniments post-transcripcionals i els mecanismes reguladors per a l'expressió dels dos gens ALAS són diferents per diferenciar els eritròcits dels de la resta de cèl·lules. Per exemple, l'ALAS I controla la producció d'hemo per a les funcions cel·lulars bàsiques. miniatura|320x320px|Conjunt de reaccions anabòliques del grup hemo que tenen lloc en el mitocondri i al citosol. En lila es troben els enzims catalítics, en blau les molècules que intervenen i en verd els elements que es van formant.
En primer lloc, se sintetitza l'àcid 5-aminolevulínic (ALA) en la matriu mitocondrial. Aquest procés és catalitzat per l'ALAS, que limita la velocitat de la síntesi de l'hemo, regulant la condensació de la glicina i succinil CoA. Per portar-ho a terme cal una molècula de piroxidat fosfat (PLP o vitamina B6) que actuï com a cofactor. En aquesta reacció s'allibera CoA, CO₂ i protons.
Posteriorment, es produeix la formació de porfobilinogen (PBG), pel qual és necessari que l'ALA formada surti dels mitocondris i sigui exportada al citosol. Aquest canvi de localització el duu a terme la proteïna SLC25A38. Ja al citosol, dues molècules d'ALA es deshidraten gràcies a l'enzim ALA deshidratasa, que requereix zinc. Com a resultat es forma PBG i s'eliminen dues molècules d'aigua i protons. El PBG té una estructura heterocíclica formada per quatre carbonis i un nitrogen (anell pirròlic). Endemés, conté dues cadenes laterals, un radical acetat i un radical propionat. La seva formació es veu afectada per la intoxicació de plom, ja que l'ALA deshidratasa és inhibit per aquest i l'acumulació de l'enzim pot derivar a problemes neuronals.
A continuació, al citosol, l'enzim PBG desaminasa s'uneix al PBG alliberant una molècula d'amoni (NH4). A aquesta molècula se li uneix un altre PBG, successivament fins que s'uneixin 4 molècules (amb 4 anells pirrols, formant un tetrapirrol lineal). Aquest nou compost format s'anomena hidroximetilbilà lineal. Seguidament, una molècula d'aigua provoca un tall que causa que aquesta molècula se separi de l'enzim i quedi lliure, permetent la seva ciclació formant un anell de pirrol asimètric D. Aquest pas és crític, ja que una formació incorrecta d'anell de porfirina condueix a protoporfíria.
Depenent de si s'empra un enzim o no, aquesta molècula pot tenir dos destins: l'uroporfirinogen III, catalitzat per l'uroporfirinogen-III sintasa (present en un 80% dels casos) o uroporfirinogen I, el qual no necessita cap enzim, és a dir, es formaria per un plegament espontani (en un 20% dels casos). Així doncs, l'uroporfirinogen I serà eliminat per l'orina i, si hi trobem oxigen, s'oxidarà i formarà la uroporfirina. En canvi, l'uroporfirinogen III seguirà la ruta metabòlica.
Aquesta molècula d'uroporfirinogen III es descarboxila formant coproporfirinogen III (CPG III), gràcies a l'enzim uroporfirinogen III descarboxilasa, i s'alliberen 4 molècules de diòxid de carboni. El CPG III es pot eliminar per la femta, donant-li el seu color característic marró, o seguir la ruta metabòlica. En el darrer cas, el CPG III torna al mitocondri i s'oxida, generant protoporfirinogen III mitjançant l'enzim coproporfirinogen III oxidasa. Posteriorment, pateix una última oxidació, regulada per l'enzim protoporfirinogen III oxidasa, que forma la molècula de protoporfirina IX.
La reacció final implica la inserció de ferro fèrric (Fe2+) a la protoporfirina IX, catalitzada per l'enzim ferroquelatasa, que condueix a la formació d'hemo.
Síntesi de l'hemo a les cèl·lules eritroides i hepàtiques Els les cèlules eritroides de la mèdula ossia i els hepatòcits presenten un predomini de la síntesi d'aquest grup de molècules, fet que reflecteix una major demanda del grup hemo. Aquest succés es deu al fet que aquests dos tipus de cèl·lules són encarregades de la síntesi de molècules que presenten aquest grup, com és el cas de l'hemoglobina i el citocrom P450.
La síntesi del grup hemo amb el propòsit de ser incorporat en l'hemoglobina té repercussió en el fet que els eritròcits immadurs són estimulats per aquest grup, perquè condueix a una major síntesi de cadenes de globina i eritropoetina, necessàries en la maduració dels eritroblasts. Quan els eritroblasts maduren, s'atura la síntesi del grup hemo i la d'hemoglobina. Endemés, la biosíntesi de l'hemo als eritròcits està controlada per la disponibilitat de ferro intracel·lular, el qual forma part de l'estructura de l'hemoglobina.
D'altra banda, la síntesi de l'hemo al fetge varia considerablement i està extremadament regulada, ja que aquest grup ubicat fora de les proteïnes en altes concentracions provoca danys als hepatòcits. La síntesi d'hemo s'atura quan aquest no és incorporat a les proteïnes i quan aquest grup i l'hemina (nom farmacològic de l'hemo) s'acumulen. L'hemina disminueix la síntesi de l'ALAS I de diferents maneres: redueix la síntesi desestabilitzant l'ARNm que codifica la formació d'ALAS I o inhibeix la importació d'aquesta del citosol al mitocondri.
Metabolisme del ferro Degut al fet que la biosíntesi de l'hemo requereix ferro, es tracta d'una ruta anabòlica que depèn de la seva disponibilitat a escala intracel·lular.
Les principals fonts de ferro són la ingesta d'aliments, la descomposició de productes que el contenen, com és el cas de l'hemoglobina, i l'alliberament de les reserves reticuloendotelials.
miniatura|alt=esquematització de les reaccions anabòliques que es produeixen a fi de sintetitzar ferro.|Anabolisme del ferro, iniciat al lumen intestinal amb la reducció de Fe³⁺ a Fe²⁺, que és transportat a l'interior dels eritròcits on finalment s'oxida i, unit a la transferrina, és transportat als diferents teixits.|320x320px
Les cèl·lules humanes l'absorbeixen mitjançant enteròcits del duodè i el jejú proximal, a través de l'endocitosi regulada per receptors de transferrina de complexos circulants de Fe³⁺. Seguidament, el ferro en estat fèrric (Fe³⁺) unit a la transferrina és reduït a estat ferrós (Fe²⁺), a causa de l'acció de la metalloreductasa STEAP3 que es troba a la superfície dels enteròcits. Posteriorment, el transportador de metalls divalents (DMT1) transporta Fe²⁺ des de la superfície apical dels enteròcits a l'interior de la cèl·lula. D'aquesta manera, entra a l'espai intermembranós del mitocondri, on és transportat a través de la membrana interna i cap a la matriu per la Mitoferrina1 (MFRN1, SLC25A37) en eritroblasts i la Mitoferrina2 (MFRN2, SLC25A28) en cèl·lules no eritroides. Altres possibles transportadors són els endosomes i el transportador del grup hemo.
Finalment, el Fe²⁺ s'oxida a Fe³⁺ amb l'ajuda de l'hefaestina i passa a la circulació unit a la transferrina, de manera que el ferro és transportat als teixits. La transferrina, que per hematopoesi transporta ferro a la medul·la òssia, al fetge i altres òrgans per al seu emmagatzematge, s'uneix als receptors de transferrina, que s'expressen de forma significativa en cèl·lules amb gran demanda de ferro. Endemés, aquesta proteína transporta ferro pels processos cel·lulars que en requereixen.
Catabolisme La ruta catabòlica del grup hemo consisteix en la seva descomposició. Els components resultants poden ser reutilitzats per la síntesi de nous grups hemo o eliminats de l'organisme. Des d'una perspectiva general, resulta a la producció de pigments biliars i bilirubina, que, posteriorment, és excretada a través de la bilis.
El catabolisme del grup hemo juga un paper fonamental en la protecció cel·lular, l'apoptosi i la inflamació, entre altres processos fisiològics i patològics.
La degradació del grup hemo és iniciada en els macròfags, ubicats en la melsa, els quals suprimeixen de la circulació sanguínia tots aquells eritròcits que presenten alteracions que comporten conseqüències negatives. Aquestes cèl·lules sanguínies són degradades pel sistema reticuloendotelial i són capaces d'alliberar hemoglobina quan es produeix el seu trencament.
miniatura|321px|Reaccions catabòliques del grup hemo que són iniciades als macròfags de la melsa, esdevenint bilirubina. Majoritàriament, aquesta és transportada a l'intestí gros mitjançant el conducte biliar, on es convertirà en urobilinogen.
A escala bioquímica, s'oxida el grup hemo, per l'acció de l'enzim hemooxigenasa, i en alliberar protons, l'hemo esdevé biliverdina. Endemés, es produeix monòxid de carboni (CO), que és eliminat pels pulmons, i Fe2+, el qual pot ser reutilitzat en la síntesi d'hemoglobina.
La biliverdina és transformada mitjançant una reacció de reducció a bilirubina, amb la intervenció de la biliverdina reductasa. Aquesta bilirubina indirecta actua com a substància tòxica per a l'organisme. De manera immediata, l'albúmina present en la sang capta dues molècules de bilirubina indirecta. Consegüentment, la primera és fermament unida, però la segona molècula presenta una unió làbil, motiu pel qual manifesta l'habilitat de desprendre's de la unió i, per tant, és capaç de penetrar sense gran complexitat el teixit nerviós.