Les ciclooxigenases (COX), també conegudes com prostaglandines H sintases (PGHS) o bé, prostaglandines endoperòxides sintases. Són enzims que intervenen en la catàlisi del punt de no retorn en la biosíntesi de mediadors cel·lulars derivats de l'àcid araquidònic com ara els tromboxans (TX), les prostaglandines (PG) o les prostaciclines (PGI2).
S'han descrit tres ciclooxigenases diferents, les quals es denominen COX-1, COX-2 i COX-3 on les dues primeres són les de major rellevància fisiològica i patològica.
Ressenya històrica El terme "prostaglandina" deriva del nom de la glàndula prostàtica (GP). Al 1913, Battez i Boulet van observar que els extractes de glàndula prostàtica produïen baixa pressió arterial en gossos. Al 1930, els ginecòlegs Kurzrock i Lieb per primera vegada observaren que el semen humà podia contreure segments del múscul uterí. Posteriorment, Goldblatt al 1933-1934 i Von Euler al 1936 van descriure substàncies trobades en el líquid seminal amb activitat estimulant del múscul llis uterí i amb efecte vasodepressor en glàndules genitals i semen, i va ser Von Euler qui va identificar el compost com un àcid liposoluble, i el va anomenar prostaglandina .
Després es van descobrir altres productes fisiològicament actius i d'origen comú a les prostaglandines, com ara el TX, la PGI2 o el leucotriè. Aquestes substàncies es trobaven en el líquid seminal, i es va assumir que eren sintetitzades per la glàndula prostàtica, d'aquí el seu nom.
Al 1959, Bergström i Sjoval van aïllar PGE2 (COX-2) de teixits de vesícula seminal de carner. Al 1964, es va descriure el mecanisme de conversió de l'àcid araquidònic en prostaglandines, i deu anys després es va identificar l'enzim responsable d'aquesta conversió, anomenat ciclooxigenasa (COX), descobert per Hamberg i Samuelsson en els seus estudis en vesícules seminals. Va ser Samuelsson qui va descobrir com se sintetitzen les prostaglandines i el seu metabolisme.
Al 1971, J. R. Vane trobarà que l'àcid acetilsalicílic i els seus derivats poden inhibir la
síntesi d'aquestes hormones. S'ha establert que les prostaglandines es produeixen de manera endògena en tots els teixits dels animals vertebrats, i fins i tot en organismes que manquen de glàndules prostàtiques. Aquestes molècules posseeixen diversos isòmers que exerceixen múltiples rols en processos fisiològics i patològics, incloent-hi la regulació de la febre, l'algèsia, la resposta inflamatòria, la formació de coàguls o trombosis, l'estimulació de la mitosi cel·lular (mitogènesi), el control de la dilatació i constricció dels vasos sanguinis, i la modulació de l'ovulació, així com la funció renal, entre d'altres.
Per les seva recerca relacionadas amb les prostaglandines, els bioquímics Sune K. Bergström, Bengt I. Samuelsson i J. R. Vane van rebre conjuntament el Premi Nobel en Fisiologia i Medicina de 1982, en reconeixement de les seves grans contribucions al camp científic.
Prostaglandines Les prostaglandines i/o hormones lipídiques poden exercir funcions diferents entre les quals es troben actuar com a mediadors cel·lulars en processos inflamatoris, de coagulació o de regulació del flux renal. Són potents mediadors de la inflamació.
Comunament aquest tipus d'hormones són sintetitzades en nombrosos teixits de l'organisme, i són alliberades immediatament després de la seva síntesi, no podent-se acumular en forma soluble ni tampoc en vesícules. Altrament, tot i disposar d'un mecanisme d'acció capaç d'actuar a distàncies curtes podent així desencadenar efectes de forma autocrina o paracrina, a causa de la seva vida mitjana curta i alta potència, aquestes prostaglandines haurien estat denominades hormones lipídiques.
Les prostaglandines se sintetitzen a partir de les COX-1 y COX-2, i de cadenes de 20 àtoms de carboni provinents dels icosanoides. Arran d'aquesta abundància, en presència d'animals mamífers el precursor majoritari de les PG se'n troba constituït per àcid araquidònic el qual es troba esterificat en la posició S2 dels fosfolípids en les membranes cel·lulars i que a la seva mateixa vegada prové de l'àcid linoleic, el qual constitueix un àcid gras essencial que es troba la carn.
Intervenció de les ciclooxigenases en la via de síntesis de les prostaglandines
Comprendre la importància de la via metabòlica de les ciclooxigenases és essencial per a entendre la seva funcionalitat i paper exercit en processos biològics diferents. La via de síntesi de les prostaglandines es desenvolupa de la següent manera: miniatura|374x374px|Representació gràfica del procés de biosíntesi de les prostaglandines mitjançant la intervenció de les COX. Cal destacar que aquest procés s'està duent a terme al medi intern de la membrana plasmàtica conegut com a citoplasma/citosol. |esquerra
Oxidació de l'àcid araquidònic: Perquè aquesta reacció sigui possible, cal que es doni l'eliminació de dos àtoms d'hidrogen i l'aportament de dos àtoms d'oxigen. El resultat obtingut és un intermediari anomenat PGG2 (prostaglandina G2). Reducció de l'intermediari: després de la formació de PGG2, una reacció addicional porta a cau la reducció d'un grup peròxid a un grup hidroxil. Consegüentment, té lloc la formació de PGH2 (prostaglandina H2), un precursor comú de prostaglandines diverses. Conversió a prostaglandines: la PGH2 generada per acció d'ambdues ciclooxigenases, pot ser convertida per enzims addicionals en una varietat de prostaglandines, cadascuna de les quals amb les seves pròpies funcions específiques en el cos. Aquestes prostaglandines actuen com a senyals químics que regulen la inflamació, la febre, l'agregació plaquetària i altres processos fisiològics.
El producte final de la reacció depèn de l'acció exercida per cadascuna de les isomerases específiques així com de la seva presència. De la següent manera, malgrat que tots els teixits presenten la capacitat per sintetitzar prostaglandina, la concentració de les mateixes es veu condicionada pel tipus i quantitat de les isomerases individuals.
Tipus de COX Els isoenzims són proteïnes genèticament independents i els gens humans per COX-1 i COX-2, es troben expressats en cromosomes diferents. Een conseqüència, mostren propietats diferents.
La ciclooxigensa 1 (COX-1) sol trobar-se en el citoplasma o bé, prop del reticle endoplasmàtic, presenta funcions diverses entre les quals la proliferació de les cèl·lules normals o de les transformades per neoplàsia així com mantenir la producció fisiològica normal de prostaglandines. Altrament, aquesta isoforma s'encarrega de produir prostaglandines en el procés inflamatori una vegada ha estat induïda per endotoxines, citocines i mitògens en les cèl·lules inflamatòries. Es presenta en major freqüència en els teixits del ronyó i tub gastrointestinal i participa activament en la producció de prostaglandines que exerceixen papers diferents quant a processos fisiològics.
La ciclooxigenasa 2 (COX-2) té com a funció mediar els processos inflamatoris així com la senyalització per prostanoides. Comunament aquesta isoforma s'expressa una vegada induïda la resposta inflamatòria i la seva vegada, es troba com a constitutiva en el sistema nerviós central i ronyó. L'expressió de COX-2 resulta provocada per mediadors inflamatoris diferents presents tant en les cèl·lules i els teixits. Cal destacar, que a diferència de la COX-1 aquesta es troba associada a l'embolcall nuclear de les cèl·lules. Entre aquestes dues isoformes però, caldria considerar una de tercera radicada en el cervell. L'any 2002, Daniel Simmons junt amb el seu grup d'investigació va caracteritzar i clonar un enzim COX en el cervell de gos que a diferència de la COX-1 i la COX-2, era sensible a la inhibició. Aquest enzim, denominat com a COX-3 va ser qualificat com una variant de la COX-1 que en derivava del mateix gen i la qual és produïda mitjançant un emplamament alteratiu del COX-1gen. L'única diferència és la retenció de l'intró 1 del gen COX-1 en COX-3.
Laiclooxigenasa 3 (COX-3) exerceix un paper clau en la biosíntesi de prostanoides, sovint coneguts per la seva importància com a mediadors del dolor i de la febre. D'aquesta manera s'hauria vist que les drogues que bloquegen preferentment la COX-1 també semblarien actuar sobre la COX-3.
Tanmateix, l'existència de la COX-3 a nivell de seqüència de nucleòtids en humans s'ha vist qüestionada per diversos científics, en tant que tan sols s'hauria pogut demostrar en animals animals d'experimentació. Un estudi recent de seqüenciació del gen humà COX-1 va trobar que el primer intró contenia un nucleòtid addicional, en comparació amb el caní COX-3, fet que impedeix la traducció a una proteïna funcional.
Tanmateix, algunes funcions proposades de la COX-3 serien:
Regulació del dolor: la COX-3 podria estar involucrada en la modulació del dolor al sistema nerviós central la qual podria resultar-ne ser rellevant en el context d'afeccions cròniques doloroses o agudes. Control de la febre: la possible existència de la COX-3 en humans podria exercir un paper important en la regulació de la febre, la qual cosa suposaria la seva implicació en el tractament de malalties febrils.
Possibles aplicacions terapèutiques: en cas que la COX-3 tractés d'una entitat independent amb un paper clar en la regulació del dolor i la febre al cervell, podria donar lloc nous enfocaments terapèutics.
Característiques de les ciclooxigenases En general les COX participen en processos fisiològics variats com ara la febre, la sensibilitat al dolor, el balanç electrolític, la resposta inflamatòria, la mucosa gàstrica, l'agregació plaquetària o el manteniment del to vascular. D'altra banda, si bé, les COX porten a terme la catàlisi de la mateixa reacció i presenten moltes semblances estructurals, es troben diferenciades en la seva forma d'expressió i regulació.
La COX-1 s'expressa constitutivament en gairebé tots els teixits i intervé en la mediació de funcions homeostàtiques, entre les quals es troben la protecció de les cèl·lules de las mucosa gàstrica, la regulació del flux sanguini renal i l'agregació de plaquetes. En canvi, en condicions normals la COX-2 resulta indetectable en gairebé tots els teixits, excepte en el cervell, l'aparell productiu masculí, l'epiteli traqueal i en les regions dels ronyons i la seva expressió és ràpidament induïda per estímuls com ara l'acció de citocines proinflamatòries (IL-1b, TNFα), de factors de creixement (PDGF, factor de creixement derivat de plaquetes; LH,: factor de creixement epidèrmic), lipopolisacàrids, mitògens i oncogens (èsters de fòrbol) i trastorns de l'hemostasi de l'electròlit de l'aigua, la qual cosa resulta en una major síntesi de prostaglandines en teixits inflamats i neoplàstics.
La COX-3 i les ciclooxigenases parcials (PCOX) es produeixen a partir del gen que codifica la COX-1 situat en el cromosoma 9. L'única cosa que les diferencia és la retenció d'1 intró en el seu mRNA. En conseqüència, la COX-3 té una capacitat de glicosilació molt semblant a la realitzada per la COX-1 i la COX-2 que produeixen a partir d'àcid araquidònic (AA). De la mateixa manera, la major concentració de la COX-3 es troba a nivell vascular del sistema nerviós central i en regions de l'encèfal com a epitàlem, hipotàlem i hipocamp.
Tant la COX-3 com la COX-1 són proteïnes constitutives, és a dir, que es transcriuen de manera permanent, sense importar les condicions ambientals. En canvi, la COX-2 és induïda.
Estructures de les COX Estructura gènica miniatura|434x434px|Esquema dels promotors de les COX. Es pot observar l'absència de la caixa TATA en el promotor de la COX-1 present en la COX-2.