El CIP2A (Inhibidor cancerigen de la fosfatasa 2a o PP2A) (en anglès, cancer inhibitor of protein phosfatase 2A) és un supressor tumoral crític de llarga durada (long-lived proteins, LLP) present en els humans, que inactiva la PP2A, encarregada de la regulació d'impulsors crítics de càncer (Akt, Myc, E2F1), promovent la malignitat en la majoria de neoplàsies.Wang J, Okkeri J, Pavic K, et al. Oncoprotein CIP2A is stabilized via interaction with tumor suppressor PP2A/B56. EMBO Rep. 2017;18(3):437-450. doi:10.15252/embr.201642788 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5331240/
Aquest tipus de proteïna té la característica que, a diferència de les altres proteïnes, no serà substituïda en el cas que provoqui alteracions químiques greus o altres tipus de dany cel·lular.Soofiyani SR, Hejazi MS, Baradaran B. The role of CIP2A in cancer: A review and update. Biomed Pharmacother. 2017 Dec;96:626-633. doi: 10.1016/j.biopha.2017.08.146. Epub 2017 Oct 13. PMID: 29035828. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29035828/
Estructura L'estructura CIP2A es caracteritza per una formació d'homodímers. Cada dímer s'assembla a un doble ganxo retorçat en sentit contrari. Presenta dues cadenes principals (A i B); la primera cadena (A) comença amb un residu inicial de THR 4 i acaba amb un residu terminal de GLU 560, mentre que la segona cadena (B) comença amb un residu terminal d'ALA 5 i acaba amb el mateix residu terminal que la primera cadena, el GLU 560.
El monòmer CIP2A (1-560) és una proteïna totalment helicoidal, amb la major part de la molècula formada per repeticions de tipus armadillo, i que es pot dividir, en subdominis de «punta», «tija» i dimeritzacions C. Els primers 185 residus formen un domini de punta, que consisteix en cinc repeticions d'armadillo escurçades. Després d'un bucle de formació de torsió, els residus 188-505 formen el domini tija, que consisteix en les repeticions d'armadillo atípiques 6-11; els residus 507-559 formen tres hèlixs que són responsables de la dimerització de CIP2A(1-560).
En el conjunt de l'estructura secundaria s'han detectat 34 hèlixs amb un clar predomini de la conformació right-handed alpha hèlix (69%), seguit d'altres conformacions no especificades (29,4%) i la presència menor de right-handed 310 hèlixs (1,5%). També presenta 79 interaccions hèlix-hèlix, 29 girs betas i 7 girs gamma.
Funció La CIP2A inhibeix l'activitat supressora de tumors de la PP2A en les neoplàsies humanes cap al factor de transcripció oncogènica c-Myc, per tant, impedeix la degradació proteolítica de c-Myc. Aquest inhibidor és capaç de promoure la proliferació de cèl·lules canceroses, el creixement de les cèl·lules, independentment de l'ancoratge, i la resistència a l'apoptosi.
A més a més, la CIP2A és necessària pel creixement cel·lular maligne i per la formació de tumors in vivo. D'acord amb el paper oncogènic de CIP2A, la sobre expressió de CIP2A promou el creixement cel·lular induït per Ras, el creixement de les cèl·lules, independentment de l'ancoratge, la resistència a l'apoptosi i la transformació de les cèl·lules humanes immortalitzades (HEK-TERVs). S'ha demostrat que la CIP2A regula la fosforilació i l'activitat de moltes altres oncoproteïnes i que impulsa el creixement cel·lular maligne i la gènesi tumoral en diversos tipus de càncer humà. Cal destacar que els ratolins amb deficiència CIP2A són variables, el que suggereix que la focalització de la funció oncogènica de CIP2A no donaria lloc a efectes secundaris greus.
L'activitat supressora de la CIP2A té lloc quan la oncoproteïna inhibidora inactiva la proteïna fosfatasa 2A (PP2A) que regula la fosforilació de l'Akt (Proteïna Kinasa B) i estabilitza el c-Myc (Producte oncogènic c-Myc) en cèl·lules canceroses. És per aquest motiu que la inhibició de l'activitat PP2A és fonamental per a la transformació de cèl·lules humanes immortalitzades a cèl·lules canceroses malignes.
Aquesta oncoproteïna mostra una sobreexposició molt prevalent i s'associa amb una mala supervivència dels pacients amb diversos tipus de càncer. Així doncs, la CIP2A ha estat proposada com un mecanisme potencial per a la inhibició generalitzada de l'activitat supressora tumoral de PP2A en les malignasses humanes. A més a més, un estudi també va determinar que hi havia una relació entre la CIP2A i la malaltia neurodegenerativa Alzheimer.Shentu, Y. P., Huo, Y., Feng, X. L., Gilbert, J., Zhang, Q., Liuyang, Z. Y., Wang, X. L., Wang, G., Zhou, H., Wang, X. C., Wang, J. Z., Lu, Y. M., Westermarck, J., Man, H. Y., & Liu, R. (2018). CIP2A Causes Tau/APP Phosphorylation, Synaptopathy, and Memory Deficits in Alzheimer's Disease. Cell reports, 24(3), 713–723. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.06.009
PP2A La proteïna fosfatasa 2A (PP2A) és una fosfatasa trimèrica de serina-treonina que consta d'una subunitat C catalítica (PP2Ac), una subunitat A i diverses subunitats B reguladores. S'ha estimat que els complexos PP2A poden desfosforilar col·lectivament una gran majoria de proteïnes cel·lulars fosforilades en serina/treonina, incloent-hi un gran nombre de fosfoproteïnes implicades en el manteniment i progressió del càncer. Algunes d'aquestes proteïnes són Akt, p53, c-Myc and β-catenina.Seshacharyulu, P., Pandey, P., Datta, K., & Batra, S. K. (2013). Phosphatase: PP2A structural importance, regulation and its aberrant expression in cancer. Cancer letters, 335(1), 9–18. https://doi.org/10.1016/j.canlet.2013.02.036
El paper funcional de la PP2A com a supressor de tumors humans va estar validat per estudis iniciats pel laboratori de Weinberg, que van demostrar que les cèl·lules humanes normals immortalitzades mitjançant la sobreexposició de TERT i la inhibició de p53 i Rb, no podien ser transformades per formes oncogèniques de H-Ras sense la inhibició simultània de l'activitat de la PP2A. Aquests estudis van establir el paradigma que l'augment de l'activitat de les cinases oncogèniques no és suficient per impulsar la transformació de les cèl·lules humanes si no s'inhibeix simultàniament l'activitat de la PP2A. En contrast amb el supressor tumoral p53, que els tumors humans s'inactiva principalment per mutacions, les proteïnes del complex PP2A muten amb baixa freqüència, més aviat, semblen ser inhibides per la sobre expressió de proteïnes inhibidores de PP2A com CIP2A, PME-1 i SET.
Mecanismes de la CIP2A El mecanisme molecular exacte pel qual la CIP2A inhibeix l'activitat catalítica de la PP2A no acaba d'estar clar. No obstant això, diversos estudis suggereixen que la inhibició de l'activitat de la PP2A associada a c-Myc és un dels mecanismes pels quals la CIP2A afavoreix el creixement cel·lular maligne. A més, també s'ha detectat que a través de la inhibició de l'activitat de la PP2A, la CIP2A també intervé en la regulació d'altres proteïnes o vies, com l'Akt, p53, MEK1, E2F1, DAPk i PLK1. No obstant això, no es pot descartar que la CIP2A pugui exercir les seves propietats oncogèniques a partir d'altres mecanismes encara no identificats.
MYC El MYC és un dels oncogens més estudiats, el qual es troba implicat en diversos processos cel·lulars malignes.
A escala post , la proteïna MYC està regulada pel mecanisme de fosforilació, gràcies a diverses cinases com ERK, JNK2, CK2 i Cdk1, les quals fosforilen la MYC en la serina 62, que és el residu objectiu de la proteïna PP2A. Aquesta proteïna té un paper molt important en la desfosforilació de cinases. Així doncs, la inhibició de la PP2A, per acció de la CIP2A, promou la fosforilació de MYC, incrementant d'aquesta manera l'estabilitat i l'activitat de transcripció i oncogènica de la MYC.Khanna, A., Pimanda, J. E., Westermarck, J. (2013). Cancerous Inhibitor of Protein Phosphatase 2A, an Emerging Human Oncoprotein and a Potential Cancer Therapy Target. Cancer Research (73) (22) 6548-6553. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-13-1994
AKT La via de senyalització d'AKT s'activa en una àmplia gamma de tipus de tumors i impulsa la proliferació i la supervivència de les cèl·lules canceroses. Els complexos PP2A controlen l'activitat d'AKT mitjançant la desfosforilació de la treonina 308 i la serina 473 d'AKT de manera dependent del context. Així doncs, una inhibició, per part de la CIP2A, augmenta la proliferació i supervivència de les cèl·lules canceroses.
Interaccions moleculars miniatura|440x440px|Vies d'interacció que la proteïna CIP2A realitza amb altres gens. Mitjançant bases de dades d'enzims i les seves vies s'observa, en conseqüència, com la proteïna inhibidora de PP2A duu a terme interaccions amb altres gens.
PPP2R1A: codifica una subunitat reguladora constant de la proteïna fosfatasa 2. PPP2R1A és una de les quatre principals fosfatases serina i treonina i està implicada en el control negatiu del creixement i la divisió cel·lular. És un enzim central heteromèric comú compost per una subunitat catalítica i una subunitat reguladora constant que s'associa amb altres. UNC5B: codifica un membre de la família de receptors netrina. La proteïna controla l'efecte repulsiu de la netrina-1 i és un receptor de netrina vascular. Aquesta proteïna codificada també es troba en un grup de proteïnes anomenades receptors de dependència (DpR) que participen en processos pro i antiapoptòtics. Moltes DpR estan involucrades en l'embriogènesi i la progressió del càncer. ALDH3A2: Els isoenzims de l'aldehid deshidrogenasa tenen un paper important en la desintoxicació dels aldehids generats pel metabolisme de l'alcohol i la peroxidació dels lípids. Aquest producte gènic catalitza la oxidació d'aldehids alifàtics a àcids grassos. Les mutacions en el gen causen la síndrome de Sjögren-Larsson. GAN: codifica un membre de la família de repeticions citoesquelètiques BTB (Broad/complex/Tramtrack/Bric a brac). La proteïna participa a l'estructura dels neurofilaments i participa en la mediació d'ubiquinitació i la degradació d'algunes proteïnes. CEACAM21: molècula d'adhesió cel·lular relacionada amb l'antigen carcinoembriogènic 21. SLC30A4/ ZNT4: el zinc és un element essencial que desenvolupa una funció estructural i catalítica. Participa en les proteïnes d'unió a l'ADN i paral·lelament duu a terme una funció catalítica en els metal·loenzims. Els ZNT participen en el transport de zinc fora del citoplasma i té estructures similars que consten de sis dominis i espirals citoplasmàtics rics en histidina. CD274: codifica un lligand del receptor immunoinhibidor que és expressat per cèl·lules hematopoètiques i no hematopoètiques, com cèl·lules T i cèl·lules B i diversos tipus de cèl·lules tumorals. La proteïna codificada és transmembrana de tipus I i té dominis de tipus V i tipus C d'immunoglobulina. La interacció d'aquest lligant amb el receptor inhibeix l'activació de les cèl·lules T i la producció de citocines. Durant la infecció o inflamació del teixit normal, la interacció pot prevenir l'autoimmunitat mantenint l'homeòstasi de la resposta immunitària. En microambients tumorals, aquesta interacció proporciona una fuita immunitària per a les cèl·lules tumorals a través de la inactivació de les cèl·lules T citotòxiques. L'expressió d'aquest gen a les cèl·lules tumorals pronòstica en molts casos diversos tipus de neoplàsies malignes humanes, inclosos el càncer de còlon i el carcinoma de cèl·lules renals. SIGLECL1: molècula d'adhesió cel·lular que es troba a la superfície dels macròfags. És una lectina de tipus I amb dominis d'immunoglobulina. Aquesta molècula s'uneix a l'acid siàlic.