miniatura | Diferents llocs del cos afectats per malalties autoimmunitàries. La autoimmunitat és el sistema de respostes immunitàries d'un organisme contra les seves pròpies cèl·lules i teixits sans. Qualsevol malaltia que resulti d'una resposta immunitària aberrant s'anomena «malaltia autoimmunitària». En són exemples destacats la celiaquia, la síndrome de l'intestí irritable post-infecciosa, la diabetis mellitus de tipus 1, la púrpura de Schönlein-Henloch (HSP), la sarcoïdosi, el lupus eritematós sistèmic (SLE), la síndrome de Sjögren, la granulomatosi eosinofílica amb poliangiïtis, la tiroïditis de Hashimoto, la malaltia de Graves-Basedow, la púrpura trombocitopènica idiopàtica, la malaltia d'Addison, l'artritis reumatoide (AR), l'espondiloartritis anquilosant, la polimiositis (PM), la dermatomiositis (DM) o l'esclerosi múltiple (EM). Les malalties autoimmunitàries es tracten molt sovint amb glucocorticoides.
Història A finals del es creia que el sistema immunitari no podia reaccionar contra els propis teixits de el cos. Paul Ehrlich, a principis del , va proposar l'expressió horror autotoxicus per referir-se a la «por» del cos a fer-se mal a si mateix. Més tard, el mateix Ehrlich va ajustar la seva teoria per reconèixer la possibilitat d'atacs de teixit autoimmunitari, però creia que certs mecanismes de protecció innats evitarien que la resposta autoimmunitària es tornés patològica.
El 1904 aquesta teoria va ser desafiada pel descobriment d'una substància en el sèrum de pacients amb hemoglobinúria paroxística freda que reaccionava amb els glòbuls vermells. Durant les següents dècades, una sèrie de condicions podrien estar relacionades amb les respostes autoimmunitàries. No obstant això, l'estatus d'autoritat del postulat d'Ehrlich va obstaculitzar la comprensió d'aquestes troballes. La immunologia es va convertir en una disciplina bioquímica més que clínica.Arthur M. Silverstein: Autoimmunity: A History of the Early Struggle for Recognition, in: Ian R. Mackay, Noel R Rose: The Autoimmune Diseases (chapter 2), Academic Press, 2013 En la dècada de 1950, la comprensió moderna dels autoanticossos i les malalties autoimmunitàries es va començar a estendre.
Més recentment s'ha acceptat que les respostes autoimmunitàries són una part integral del sistema immunitari dels vertebrats (de vegades denominat «autoimmunitat natural»). L'autoimmunitat no s'ha de confondre amb l'al·loimmunitat.
Autoimmunitat de baix nivell Si bé un alt nivell d'autoimmunitat no és saludable, un baix nivell d'autoimmunitat pot ser beneficiós. Portant més enllà l'experiència d'un factor beneficiós en l'autoimmunitat, es podria plantejar la hipòtesi amb la intenció de demostrar que l'autoimmunitat és sempre un mecanisme d'autodefensa del sistema dels mamífers per sobreviure. El sistema no perd aleatòriament la capacitat de distingir entre el que és propi i el que no propi, l'atac a les cèl·lules pot ser la conseqüència dels processos metabòlics cíclics necessaris per mantenir la química sanguínia en homeòstasi.
En segon lloc, l'autoimmunitat pot tenir un paper en permetre una resposta immunitària ràpida en les primeres etapes d'una infecció quan la disponibilitat d'antígens estranys limita la resposta (és a dir, quan hi ha pocs patògens presents). En un estudi publicat el 2002, es van injectar inhibidors de anticossos MHC de classe II en ratolins que expressaven un sol tipus de molècula de MHC de classe II (H-2 b) per prevenir temporalment la interacció T CD4 + - cèl·lules MHC. Els limfòcits T naïf (els que no han trobat cap antigen abans) recuperats d'aquests ratolins 36 hores després de l'administració d'anti-MHC van mostrar una menor capacitat de resposta a l'antigen de pèptid de citocrom c de colom, segons el que determina la fosforilació, proliferació i producció d'interleucina 2 de ZAP70, demostrant que l'auto-reconeixement del MHC (que, si és massa forta, pot contribuir a la malaltia autoimmunitària) manté la capacitat de resposta dels limfòcits T quan no hi ha antígens estranys.
Tolerància immunitària El treball pioner de Noel Rose i Ernst Witebsky a Nova York, i Roitt i Doniach al University College de Londres va provar que, si més no, pel que fa a cèl·lules B productores d'anticossos (els limfòcits B), malalties com l'artritis reumatoide i la tirotoxicosi estan associades amb pèrdua de tolerància immunitària, que és la capacitat d'un individu d'ignorar el seu «jo», mentre reacciona contra el «no-jo». Aquesta ruptura porta al fet que el sistema immunitari desenvolupi una resposta immunitària eficaç i específica contra els autoantígens. La gènesi exacta de la tolerància immunitària encara és difícil d'assolir, però s'han proposat diverses teories des de mitjans del per explicar el seu origen.
Tres hipòtesis han guanyat una àmplia atenció entre els immunòlegs:
Teoria de la deleció clonal, proposada per Frank Macfarlane Burnet, segons la qual els limfòcits autoreactius es destrueixen durant el desenvolupament del sistema immunitari d'un individu. Pel seu treball, Burnet i Peter B. Medawar van ser guardonats amb el Premi Nobel de Fisiologia o Medicina de 1960 «pel descobriment de la tolerància immunitària adquirida». Teoria de l'anergia clonal, proposada per G.J. Nossal, en la qual els limfòcits T o B autoreactius s'inactiven en l'individu normal i no poden amplificar la resposta immunitària. Teoria de la xarxa d'idiotips, proposada per Niels Kaj Jerne, segons la qual, en el cos existeix de manera natural una xarxa d'anticossos capaços de neutralitzar els anticossos autoreactius.
A més, dues teories s'han estat investigant:
Teoria de la ignorància clonal, segons la qual els limfòcits T autoreactius que no estan representats en el tim maduraran i migraran a la perifèria, on no trobaran l'antigen apropiat per tractar-se de teixits inaccessibles. En conseqüència, els limfòcits B autoreactius, que escapen a la deleció, no poden trobar l'antigen o el limfòcit T col·laborador específic. Població supressora o teoria dels limfòcits T reguladors, segons la qual, els limfòcits T reguladors (generalment cèl·lules CD4 + FoxP3 +, entre d'altres) funcionen per prevenir, regular a la baixa o limitar les respostes immunitàries autoagressives en el sistema immunitari.
La tolerància també es pot diferenciar en tolerància «central» i «perifèrica», segons que els mecanismes de control abans esmentats operin o no en els òrgans limfoides centrals (el tim i el moll d'os) o en els òrgans limfoides perifèrics (gangli limfàtic, melsa, etc., on els limfòcits B autoreactius poden ser destruïts). Aquestes teories no són mútuament excloents, i les proves acumulades suggereixen que tots aquests mecanismes poden contribuir activament a la tolerància immunitària dels vertebrats.
Una característica desconcertant de la pèrdua documentada de tolerància observada en l'autoimmunitat humana espontània és que està gairebé totalment restringida a les respostes d'autoanticossos produïdes pels limfòcits B. La pèrdua de tolerància per part dels limfòcits T ha estat extremadament difícil de demostrar, i quan hi ha evidència d'una resposta anormal dels limfòcits T, generalment no és una resposta a l'antigen reconegut pels autoanticossos. Per tant, en l'artritis reumatoide hi ha autoanticossos contra IgG Fc però aparentment no hi ha una resposta de limfòcits T corresponent. En el lupus sistèmic hi autoanticossos contra l'ADN, que no poden provocar una resposta dels limfòcits T, i l'evidència limitada de les respostes dels limfòcits T implica els antígens de nucleoproteïnes. A la celiaquia hi autoanticossos contra la transglutaminasa tissular, però la resposta dels limfòcits T és a la proteïna estranya gliadina. Aquesta disparitat ha portat a la idea que la malaltia autoimmunitària humana en la majoria dels casos (amb probables excepcions, com ara la diabetis tipus I) es basa en una pèrdua de tolerància dels limfòcits B que fa ús de les respostes normals dels limfòcits T als antígens estranys en diverses formes aberrants.
Immunodeficiència i autoimmunitat Hi ha moltes síndromes d'immunodeficiència que presenten característiques clíniques i de laboratori d'autoimmunitat. La capacitat disminuïda del sistema immunitari per eliminar infeccions en aquests pacients pot causar autoimmunitat a través de l'activació perpètua del sistema immunitari.
Un exemple és la immunodeficiència comuna variable (IDCV), en la qual s'observen diverses malalties autoimmunitàries, per exemple, la malaltia inflamatòria intestinal, la trombocitopènia autoimmunitària i la malaltia tiroidal autoimmunitària.
La linfohistiocitosi hemofagocítica familiar, una immunodeficiència primària autosòmica recessiva, n'és un altre exemple. En les persones que la pateixen s'observen amb freqüència pancitopènia, erupcions cutànies, inflamació dels ganglis limfàtics i engrandiment de fetge i la melsa. Es creu que la causa és la presència de múltiples infeccions virals no eliminades a causa de la falta de perforina.
A més d'infeccions cròniques o recurrents, en l'agammaglobulinemia lligada al cromosoma X (XLA) també s'observen moltes malalties autoimmunitàries, com ara artritis, anèmia hemolítica autoimmunitària, esclerodèrmia i diabetis mellitus de tipus 1. En la malaltia granulomatosa crònica (MGC) s'observen també infeccions bacterianes i fúngiques recurrents i la inflamació crònica de l'intestí i dels pulmons. La MGC és causada per la disminució de la producció de fosfat dinucleòtid de nicotinamida i adenina reduït (NADPH) oxidasa pels neutròfils. S'observen mutacions hipomórficas dels gens RAG en pacients amb malaltia granulomatosa de la línia mitjana; un trastorn autoimmunitari que s'observa generalment en pacients amb granulomatosi amb poliangiïtis i amb limfomes de limfòcits T i cèl·lules NK.
Les persones afectades de la síndrome de Wiskott-Aldrich també presenten èczema, manifestacions autoimmunitàries, infeccions bacterianes recurrents i limfoma.
En la poliendocrinopatia autoimmunitària de tipus 1 també coexisteixen autoimmunitat i infeccions: manifestacions autoimmunitàres específiques d'òrgans (per exemple, hipoparatiroïdisme i insuficiència adrenocortical) i candidiasi mucocutània crònica.
Finalment, la deficiència selectiva d'IgA també s'associa de vegades amb el desenvolupament de fenòmens autoimmunitaris i atòpics.
Factors genètics Certs individus són susceptibles genèticament a desenvolupar malalties autoimmunitàries. Aquesta susceptibilitat està associada amb múltiples gens, a més d'altres factors de risc. Els individus amb predisposició genètica no sempre desenvolupen malalties autoimmunitàries.
Se sospita que tres conjunts principals de gens intervenen en moltes malalties autoimmunitàries. Són gens que estan relacionats amb les immunoglobulines, amb receptors dels limfòcits T i amb els complexos d'histocompatibilitat principal (MHC). Els dos primers, que participen en el reconeixement d'antígens, són inherentment variables i susceptibles de recombinació. Aquestes variacions permeten que el sistema immunitari respongui a una varietat molt àmplia d'invasors, però també poden donar lloc a limfòcits capaços d'auto-reactivitat.
L'antigen HLA DR2 mostra una forta correlació positiva amb el lupus eritematós sistèmic, la narcolèpsia i l'esclerosi múltiple, i es correlaciona negativament amb la DM tipus 1. L'antigen HLA DR3 està fortament correlacionat amb la síndrome de Sjögren, la miastènia greu, el lupus eritematós sistèmic i la DM tipus 1. i l'antigen HLA DR4 es correlaciona amb la gènesi de la artritis reumatoide, la diabetis mellitus de tipus 1 i el pèmfig vulgar.
Existeixen menys correlacions amb les molècules del MHC de classe I. La més destacada i consistent és l'associació entre l'antigen HLA B27 i espondiloartropaties com la espondilitis anquilosant i l'artritis reactiva. Hi pot haver correlacions entre els polimorfismes dins dels promotors del MHC de classe II i la malaltia autoimmunitària.